复杂环境中纳米材料与细胞相互作用的理论模拟研究

A deep understanding of cell-nanomaterials interactions is of great importance to make the best use of nanomaterials in drug delivery. Though various types of nanomaterials have recently been synthesized experimentally, due to the limitation of available experimental technologies, the role of their properties in the cellular delivery efficiency, especially the detailed molecular mechanism of their interactions with cells, is still largely unknown. In this project, on the basis of our previous studies, we will combine Helfrich theory and molecular simulation to investigate the inherently determining factors (i.e., physicochemical properties of nanomaterials) and externally determining ones (i.e., cell type and biological microenvironments) that affect the cellular delivery of nanomaterials under physiological conditions. We will also clarify the physical mechanism of the interactions among nanomaterials, biomacromolecules and cells in different processes of cellular delivery. Besides, we will provide the design maps of novel nanomaterials for efficient cellular delivery from the point of computational view. Finally, the successful completion of this project will give more useful explanation for experimental results and more theoretical basis for experimental researches, which can shed light on future design of biomedical nanomaterials.

深入理解纳米材料与细胞之间的相互作用对其在药物输运中的广泛应用有着重要的科学意义。尽管目前实验上能够合成出各种类型的纳米材料，但由于实验技术和条件的限制，纳米材料自身性质对细胞输运效率的影响，尤其是纳米材料与细胞间相互作用的内在分子机制，迄今尚不完全清楚。本项目拟在前期工作的基础上，通过结合Helfrich理论和分子模拟，力图在接近真实生理环境的条件下揭示影响纳米材料细胞输运效率的内在因素（纳米材料自身物理化学性质）和外在因素（细胞类型和生物微环境）；旨在从细胞外输运、通过细胞膜、细胞内输运这三个过程去阐明纳米材料与生物大分子及细胞之间相互作用的物理机理。在此基础上，进一步地从理论模拟角度给出具有高效药物输运效率的纳米材料的设计思路。期望通过本项目的研究，对已有的实验结果给出更为深入的解释，为以后的实验研究提供更多的理论依据，同时为药物输运中新型材料的设计提供更有意义的指导。

在真实的生理条件下理解纳米材料与细胞间相互作用的内在分子机理是极其重要的科学问题。本项目以纳米材料与细胞膜为主要研究对象，利用理论模拟（并与实验合作），揭示了纳米材料的物理化学性质（尤其是表面修饰配体或高分子）及生物微环境（包括pH值、血浆蛋白等）对它们间相互作用的影响，包括发现静电排斥的DNA纳米材料与细胞膜结合的“类电荷吸引”效应——纳米材料以角攻击模式接近膜，并诱导膜上带电组分的再分布，并提出DNA纳米材料与肿瘤细胞特异性相互作用的单键、双键、三键思想，解释了有三个适配体的TDF结构的高吸附能力和低内吞效率；通过耗散粒子动力学模拟方法，提出了一种新的可以区分正常细胞和癌细胞的方法；研究了粒子的双配体图案化、长度匹配等对膜完全及受挫包裹的影响，指出了双面神纳米粒子的载药优势；通过计算机模拟，提出一种新的调控纳米粒子细胞吸收行为的策略，即通过小分子或聚合物连接两个或多个纳米粒子来控制纳米粒子的细胞内吞效率；结合理论模拟与实验，我们提出了一种可以有效操控纳米材料表面蛋白冠成分的简单方法，并从分子、细胞和组织层次揭示了纳米材料表面修饰对其在生物体内代谢影响的内在机理。最后，根据国内外的最新研究进展，还探索了生物大分子、聚合物等有序自组装的内在机理。研究结果将为纳米材料在生物医学领域的广泛应用提供新的启示和指导。