核转录因子的多聚ADP核糖化修饰在压力负荷性心肌重构中的作用和机制研究

Pressure overload-induced myocardial remodeling refers to a set of pathophysiological changes in the heart.The abnormal expression of numerous proteins/genes is the basis of pressure overload-induced myocardial remodeling. A complex network of transcription factors modulate the expression of proteins/genes involved in myocardial remodeling. Therefore, finding the "intervening mechanism", through which numerous transcription factors are activated by the injury factors and then promotes the abnormal expression of remodeling related proteins/genes, will be helpful for exploring the molecular mechanism underlying myocardial remodeling. Poly(ADP-ribosyl)ation, an important post-translational modification of proteins, is the major response manner for cellular stimulus and has been implicated in maintaining the normal cellular physiological processes. The poly(ADP-ribosyl)ation levels significantly increase in patients with heart failure.We also found that poly(ADP-ribosyl)ation of transcription factors and non-coding RNAs regulated the abnormal expression of remodeling-related proteins/genes. In this project, we will investigate the role and the underlying mechanism of poly(ADP-ribosyl)ation in myocardial remodeling, providing the experimental evidence and theoretical basis for the prevention and therapeutic progress of myocardial remodeling in the future.

在高血压、主动脉瓣狭窄等压力超负荷因素作用下，心脏发生一系列病理生理改变而导致心肌重构。相关细胞中基因/蛋白的异常表达是压力负荷性心肌重构发生发展的基础。由于调控心肌重构相关基因/蛋白表达的核转录因子种类繁多，因此寻找一种能被压力超负荷因素激活、并通过调控多种转录因子来促进重构相关基因/蛋白异常表达的"中介机制"，将进一步阐明心肌重构的分子机制。多聚ADP核糖化修饰是一种重要的蛋白质转录后修饰机制，主要由1型多聚ADP核糖合成酶催化。它是细胞应对各种应激的主要反应方式，对维持细胞正常的生理功能起着重要作用。研究表明心肌重构患者心脏组织中多聚ADP核糖化水平显著增高。申请人发现多聚ADP核糖化修饰可通过调控多种转录因子的活性来影响心脏及血管重构过程中关键基因/蛋白质的异常表达。本课题拟深入研究多聚ADP核糖化修饰在各种因素所致心肌重构中的作用和机制，为其预防和治疗进步提供实验依据和理论基础。

本通过临床样本、动物模型及细胞模型较系统地研究了 PARP1介导的多聚ADP核糖化修饰对压力负荷性心血管重构发生发展过程中多种蛋白/基因异常表达以及重要信号调节通路的影响，明确了受PARP1介导的多聚ADP核糖化修饰所调控的核转录因子的种类及阐明多聚ADP核糖化修饰对它们的作用。阐明了相关细胞和组织中的多聚ADP核糖化修饰在压力负荷性心肌重构发病过程中的变化及规律； 阐明相关组织细胞中，多聚ADP核糖化修饰对压力负荷性心肌重构相关蛋白/基因异常表达的影响及其分子机制；明确了在心血管重构发病过程中起重要作用的新的转录因子，并研究它们在压力负荷性心肌重构调控中的作用和多聚ADP核糖化修饰对它们的影响；找到了新的PARP1“合作者”转录因子，并阐明PARP1对其转录调控作用以及对相关靶基因表达的影响，进一步揭示这些转录因子转录调控机制。上述研究为全面认识多聚ADP核糖化修饰的生物学功能，并阐明相关转录因子调控压力负荷性心血管重构过程中基因异常表达的重要作用和机制提供理论基础和实验依据。同时揭示多个转录因子转录激活的新途径和机制，为全面了解它们的生理学功能及其在病理状态下的作用，提供理论基础和试验依据。.