Tbx21在压力负荷诱导的心肌重构中的作用及机制研究

Cardiac remodeling is the common pathophysiological process of a wide variety of heart diseases toward heart failure, and the existing treatments are still poor efficacy in a number of patients with the poor prognosis. Immunity and inflammation are important mechanism to participate in cardiac remodeling. Tbx21 is a critical regulator of the commitment to the Th1 lineage, and has been found to control interferon-gamma (IFN-gamma) expression in T cells. It was recently shown that the transcription factor Tbx21 is crucial for adequate innate and acquired immune responses. However, the research on Tbx21 is blank in the field of cardiac remodeling. We found that Tbx21 promote the development of cardiac hypertrophy in our previous experiments, but its specific mechanism remains unclear. We use pressure overload-induced cardiac remodeling in wild-type (WT) and Tbx21 knockout (KO) rats, bone marrow transplantation (BMT) (KO→WT and WT→KO) and cell co-culture (inflammatory cells and myocardial cells or fibroblasts) in vitro to elucidate that: 1) the exact role of Tbx21 in cardiac remodeling; 2) which type of cells were mediate by Tbx21(only direct on myocardial cells and/or fibroblasts, or regulate the balance of the Th cells);3) and explore the exact molecular mechanism mediated by Tbx21. To provide new strategy and therapeutic targets on cardiac remodeling from the cell-cell interaction point of view.

心肌重构是多种心血管疾病发展为心力衰竭的最后共同通路，目前总体疗效和预后较差。免疫与炎症是参与心肌重构的重要机制，Tbx21能够诱导初始Th细胞分化为Th1细胞，调控Th1细胞因子IFN-γ的表达，在免疫过程中起重要作用。而Tbx21在心肌重构中的研究尚未见报道。我们前期研究发现，Tbx21基因敲除加重了压力负荷诱导的心肌肥厚，但其具体作用机制仍不清楚。本项目将利用生理结构优于小鼠的Tbx21基因敲除大鼠（KO）与野生型大鼠（WT）建立压力负荷诱导的心肌重构模型，结合骨髓移植（KO→WT与WT→KO）及体外细胞共培养体系（炎症细胞与心肌细胞或成纤维细胞），拟阐明：1）Tbx21在心肌重构中的具体作用；2）Tbx21通过何种细胞介导发挥作用（直接作用于心肌细胞、成纤维细胞，还是调节炎症细胞平衡）；3）Tbx21通过何种分子机制发挥作用。从细胞间相互作用的角度为心肌重构提供新的治疗策略和靶点。

心肌重构是多种心血管疾病发展为心力衰竭的最后共同通路，目前总体疗效和预后较差。免疫与炎症是参与心肌重构的重要机制。既往研究表明Tbx21能够诱导初始Th细胞分化为Th1细胞，调控Th1细胞因子IFN-γ的表达，在免疫过程中起重要作用。而Tbx21在心肌重构中的研究尚未见报道。本研究旨在利用Tbx21基因敲除大鼠研究Tbx21在压力超负荷诱导的心脏重构中的作用。首先，本研究在啮齿动物和人的肥大心脏组织中发现Tbx21的表达增高。在动物实验中，本研究发现Tbx21基因缺陷减轻了大鼠的心肌肥厚程度，而Tbx21基因敲除大鼠中的CD4 + T淋巴细胞重建加重了心脏重构。并且在Tbx21基因敲除大鼠心脏组织中T细胞归巢分子的表达水平和细胞因子分泌水平发生了改变。而给予外源性干扰素-γ（IFN-γ）抵消了Tbx21基因缺陷介导的心脏保护作用。通过给予PE刺激建立细胞肥大模型，进一步在细胞实验证实，在Tbx21基因敲除大鼠CD4+ T细胞条件培养基中培养的心肌细胞，细胞肥大程度较对照组轻，同样在给予IFN-γ中和抗体后，心肌细胞肥大程度也明显减轻。总之，我们的研究结果表明Tbx21基因敲除改善了压力负荷诱导的大鼠心脏重构，以Tbx21为作用靶点将对于病理性心脏重构和心力衰竭的治疗具有非常重要的作用。本研究从细胞间相互作用的角度为心肌重构提供了新的治疗策略和靶点。