let-7对p66shc及细胞寿限的调控机制

p66shc是控制细胞寿限（life-span）的关键基因之一，但其自身的调控机制远未得到阐明。我们前期研究发现：1）衰老细胞p66shc蛋白水平明显增高，但其mRNA水平无明显变化，凸显翻译或翻译后调控的重要性。2）let-7与Ago2均可直接或间接与p66shc 3'UTR 相互作用并抑制p66shc翻译。3）细胞衰老过程中let-7与Ago2水平明显降低，与p66shc明显增高形成鲜明对比。4）在正常人二倍体成纤维细胞（2BS）沉默let-7可诱导p66shc、延长细胞寿限。本课题将以前期研究为基础，深入探讨let7/Ago2调控p66shc翻译及细胞寿限的分子机制，为揭示细胞衰老的本质，预防衰老，延长寿命提供理论与实验依据。

p66Shc蛋白是动物寿命的重要调控因子，但起发挥相关作用的机制不明。 本课题对p66Shc调控细胞衰老的作用及其在细胞衰老过程中的调控做了探讨。我们研究发现，microRNA let-7a在转录后水平（翻译水平）调控p66Shc表达。 细胞衰老过程中，let-7a与p66shc蛋白水平（但非mRNA水平）反向相关。 在p66Shc编码区存在三个let-7a的非种子识别元件；人为突变上述元件使let-7a失去对p66Shc翻译的沉默作用。let-7a可通过抑制p66shc的表达延缓细胞衰老，延长细胞寿限。上述研究说明，let-7a-p66shc调控过程在细胞衰老过程中有重要生物学意义。 鉴于let-7a可作为肿瘤抑制因素、p66shc是肿瘤生长促进因素。我们的结果也提示以let-7a及p66Shc为干预靶标的衰老干预策略也许在干预衰老的同时并不会增加肿瘤风险。