NSun2介导的mRNA甲基化对关键衰老相关基因的调控及其对衰老与衰老性疾病的影响

The tRNA methyltransferase NSun2 acts as a cell growth promoting factor and is closely related to proatate cancer, a well-known aging-related diseases. However, the down-stream effectors regulated by NSun2 and the mechanisms underlying remain unkown. Recently, we have found that NSun2 methylates the 3'- or 5'-UTR of mRNAs encoding CDK1, c-myc, and p27CIP1, thereby regulating the expression of these key senescence-associated genes. Based on these findings, we set out to investigate the mechanisms underlying NSun2-mediated regulation of CDK1, c-myc, and p27CIP1, investigate the impact of NSun2-CDK1, NSun2-p27, and NSun2-cmyc regulatory processes on aging process, and investigate the impact of above regulatory processes on aging-related diseases. These studies will clarify the role of NSun2 in the process of aging,and provide a novel target for the treatment and prevention of aging-related diseases. Given that the methylation of mRNA at positions other than the 5'-cap and its biological impacts remain largely unkown, our studies may also provide a novel direction for gene regulation and related areas.

tRNA甲基转移酶NSun2促进细胞生长，与目前公认的衰老相关疾病前列腺癌也密切相关，但其作用靶标与机制尚不清楚。 前期研究结果显示，NSun2通过甲基化关键衰老相关基因CDK1、p27KIP1及c-myc mRNA 的3'-或5'-非翻译区调控这些基因的表达。本课题拟以前期结果为线索，进一步探讨NSun2调控CDK1、p27及c-myc表达的分子机制；探讨NSun2对上述基因的调控对衰老进程及衰老性疾病发生发展的影响。这些研究将初步阐明NSun2调控衰老的分子机制, 为衰老相关疾病的防治提供新的靶标。鉴于mRNA帽子结构外的甲基化及其生物学意义是迄今罕见被涉足的领域，本课题预期成果也必将为基因调控及相关研究提供新的方向。

上世纪80年代末期，有研究发现信使RNA （mRNA）也存在甲基化现象，但mRNA甲基化由什么酶来催化，其生物学意义如何在之后20余年时间未得到探讨。2012年，我室研究报道，tRNA甲基化的酶NSUN2可催化关键衰老相关基因p16 mRNA甲基化并促进p16基因表达。然而，NSUN2介导的RNA甲基化在衰老及衰老性病理改变过程中的作用亟待探讨。 .在重点研究项目 (项目批准号：81230008) 资助下，我们围绕着 “tRNA甲基转移酶NSUN2介导的mRNA甲基化对关键衰老相关基因的调控及其对衰老性疾病的影响”这一课题做了系列研究。 结果发现：1）除p16外，NSUN2也甲基化CDK1，p27KIP1，SHC以及p53 mRNA, 在翻译水平调控这些基因表达，进而影响细胞生长，细胞衰老（包括内皮细胞衰老）；2) NSUN2可甲基化microRNA miR-125b的初始转录本、前体以及成熟体, 抑制miR-125b的加工与功能，从而抑制氧化应激诱导的细胞衰老过程中miR-125b的基因沉默功能； 3) NSUN2 甲基化内皮细胞粘附分子ICAM-1与IL-17 mRNA, 促进后者翻译并因此促进同型半胱氨酸诱导的血管炎症; 4) NSUN2 催化的p21 3’UTR m5C甲基化与METTL3/METTL14催化的p21 3’UTR m6A甲基化相互促进，进而在翻译水平上调氧化应激诱导的细胞衰老过程中p21的表达；5) RNA 结合蛋白HuR在通过维持端粒酶活性促进造血干细胞，其机制在于HuR通过结合TERC促进其甲基化，进而促进TERT/TERC复合体组装。这些研究相继总结为12篇论文发表在“Molecular and Cellular Biology”，“Circulation Research”，以及衰老领域的权威刊物“Aging (Albany NY)”等杂志。 .上述研究表明，NSUN2介导的RNA甲基化可以为关键调控节点，对细胞衰老、内皮衰老及血管炎症衰老相关基因起着“纲举目张”的调节作用。在从新角度解析这些过程的机理的同时，这些发现有望为血管衰老及其相关疾病的防治提供新的思路。