AR/let-7及其下游分子对ER-AR+乳腺癌干细胞生长的调控机制

雄激素受体（AR）表达于70%以上的乳腺癌，而且AR阳性病例的临床过程和预后比AR阴性者好；相对于雌激素受体（ER），AR在临床和基础研究中一直是被忽视的领域；临床雄激素可辅助治疗乳腺癌但有高度的病例选择性且副作用大，为此我们在前期研究中从雄激素刺激使AR活化的下游分子中寻找可能控制乳腺癌细胞生长的治疗靶点。结果发现ER阴性AR阳性乳腺癌细胞系经雄激素刺激AR活化后增殖受抑制，细胞周期阻滞于G1/S期，miRNA芯片分析发现let-7明显上调，并经过验证。let-7是调节乳腺癌干细胞生长的重要分子，本项目拟通过细胞三维立体培养、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀、RNA干扰、基因克隆等技术在细胞水平、动物体内及人体水平研究AR活化信号通过上调let-7抑制乳腺癌干细胞生长的可能性及其分子途径，研究结果可能从AR/let-7的下游找出控制乳腺癌干细胞生长的分子靶标，有助于临床病例选择和个体化治疗。

对“AR/let-7及其下游分子对乳腺癌干细胞生长的调控机制”进行探讨。在乳腺癌细胞系中分析激活的AR对癌细胞生物学行为的影响及其机制；在ER+AR+乳腺癌细胞系中利用慢病毒载体下调AR后，分析癌细胞干性细胞生长比例及干性标志物的表达，并在体内裸鼠异位种植实验和临床样本分析中进行验证。结果提示：（1）DHT激活的AR通过转录正调控上调let-7a及其下游分子抑制AR阳性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭；（2）AR阳性的乳腺癌细胞系MCF-7下调AR表达后，可增加癌细胞的干性；（3）临床浸润性导管癌组织样本分析提示AR的表达情况与乳腺癌细胞干性CD44(+)/24(-/low)的表达及let-7a的表达情况呈正相关，let-7a阴性和肿瘤细胞具有干性分化的患者预后更差；AR在ER阳性的乳腺癌中影响患者的预后，提示AR在ER阳性的乳腺癌中可能通过对let-7a直接进行转录性正调控，而影响癌细胞的干性。（4）MTA1则在ER阴性的乳腺癌中预示不良预后，提示ER阴性乳腺癌中AR/HER2的相互作用有可能通过MTA1分子调节肿瘤细胞的恶性行为，其机制有待进一步深入探讨。