microRNA基因SNP对非小细胞肺癌预后及调控功能研究

Non-small cell lung cancer seriously threatens human health and life, and its critical prognostic factors are not clear. The present study aims to study the function of microRNA in gene regulation and explore their effects on survival of non-small cell lung cancer. The present study is going to find miRNA regulatory modules of non-small cell lung cancer and SNPs in the related miRNA gene. Then a large sample lung cancer patinets with follow-up data, combining with molecular biology techniques will be used to explore the relationship of these SNPs on lung cancer survial. At last regulatory function study will be used for the determined miRNA. The study aims to find the miRNA significantly associated with the survival of lung cancer. The results have important academic value to throughly explain the genetic susceptibility of non-small cell lung cancer.

非小细胞肺癌是严重危害人类健康和生命的疾病，预后差、其预后因素尚不明了。本研究拟通过研究microRNA（miRNA）在基因调控中的作用，探讨其对非小细胞肺癌预后的影响。拟采用生物信息学方法寻找非小细胞肺癌相关的miRNA调控模块及确定其中的miRNA编码基因的单核苷酸多态性（SNP）；然后采用大样本人群有随访资料的肺癌患者进行生存分析，结合分子生物学检测技术探讨这些SNP对肺癌预后的生存函数，得到与肺癌预后相关联的SNP；然后对已验证确定的miRNA进行相关的生物学调控功能研究。旨在发现新的与肺癌预后相关的miRNA，研究结果对深入阐释非小细胞肺癌发生、发展的遗传易感性有重要学术价值。

1.推导产生了肺癌microRNA调控规则，获得其靶基因的调控模块(MRM)；筛选出microRNA基因区域重要的单核苷酸多态性（SNP）。2.实验研究表明mir-149、mir-608、mir-196a2、mir-30c-1、mir-27a、miR-26a1、miR-34b/c 及mir-146a的多态位点与肺癌预后有关。mir-149CC基因型和含等位基因C的基因型的患者平均生存时间较长，是肺癌患者预后的保护因素，经年龄、临床分期、病理类型分层后，发现mir-149CC基因型在腺、鳞癌和晚期（III/IV）、接受放、化疗、手术的患者预后好于其他型别；mir-608的多态位点，CC基因型在放、化疗和外科手术患者中预后不良；mir-196a2多态位点CC基因型在年龄大于60岁人群及肺鳞癌患者中预后较好；mir-30c-1的含G基因型在大于60岁、吸烟的III/IV肺腺癌患者中预后不良，且对化疗不敏感；mir-27a含C基因型在大于60岁、肺腺、鳞癌患者中预后不良，且对化疗不敏感； 携带miR-26a1 TT基因型的患者与携带CC野生型的患者相比生存时间缩短，并显著增加了肺癌死亡风险。miR-34b/c CC基因型的肺癌患者生存时间高于其他型别。交互作用分析结果发现miR-34b/c与miR-26a1之间存在负交互作用，携带miR-34b/c CC基因型和miR-145 AA野生基因型的患者与携带miR-34b/c TT基因型和miR-145 AA野生基因型的患者相比可降低肺癌死亡风险。同时携带miR-605 GG基因型和miR-26a1 CC基因型的个体预后较好；mir-146a GG基因型是肺癌预后的保护因素。3 miNA遗传变异与肺腺癌预后的预测研究:miRNA预后模型对于肺腺癌5年生存率的预测AUC = 0.626（P = 0.003），有较好的预测效果。４. miR-196 和miR-149编码基因SNP功能学研究：miR-196 和miR-149含C基因型、miR-146a含G基因型均可增加相应miRNA的表达量。miR-149与靶基因TOP1的蛋白表达量有关，C等位基因可能通过阻断G1/S期的转变从而影响细胞周期和细胞增值能力。不同等位基因细胞对顺铂类药物敏感性不同，对不同浓度顺铂反应也有差别。该研究对深入阐释影响肺癌预后的机制和遗传易感性有重要意义。