新型噻唑嘧啶胺类化合物对慢粒白血病治疗作用及机理研究

随着伊马替尼治疗慢粒白血病的应用，大量Ph阳性慢粒患者得到很好地治疗，但对慢粒急变期和Ph阳性急淋白血病患者疗效不佳或很快出现复发，而导致治疗失败。其原因可能与Bcr-Abl突变和Src激酶家族表达增高有关。因此近年来克服伊马替尼耐药的机制研究和新药寻找已成为国际上研究的热点之一。为此我所化学合成人员基于Bcr-Abl及Src蛋白激酶与小分子抑制剂复合物结构信息，采用计算机辅助药物设计方法，设计合成了一系列噻唑嘧啶胺类化合物，经体内外筛选得到一个活性较强的先导物，在体外对伊马替尼敏感和耐药的人CML细胞均有较强抑制作用，同时明显抑制Bcr-Abl及Src家族蛋白的表达，在体内明显延长荷人CML NOD/SCID小鼠的生存期，降低脾指数和外周血白细胞数，与阳性药dasatinb作用相当。我们拟在此基础上进一步结构优化，得到活性更强的药物候选物，并进行作用及机制研究，为创制新药奠定基础。