人CD56brightCD27+NK细胞介导母胎免疫耐受

In our previous researches, we characterized four novel populations defined by CD11b and CD27 thus described a new model of human NK cell differentiation. We also found large population of CD56brightCD27+ NK cells with high cytokine expressions. Neither the reason for the appearance of this special NK subset nor its function at maternal-fetal interface has been revealed. We hypothesized that this NK subset could be related to the maintenance of the immune tolerance at the maternal-fetal interface. Meanwhile, we found that the trophoblast cells from the allograft fetus need to invade the mother tissues and inevitably bring certain inflammatory reaction and TH17 cells at the maternal-fetal interface. These inflammatory TH17 cells could be effectively controlled in successful pregnancy so that the fetus could get rid of injury from maternal immune response. Thus, how to control these inflammations and maintain tissue homeostasis are the key problem of embryo tolerance and also the unsolved difficult problem in immunology. Considering more than 70% decidual lymphocytes are NK cells in the first trimester of pregnancy and these NK cells have large population of CD56brightCD27+ NK subset, we would like to know whether this subset of NK cells could have immune regulation functions and how the mechanism works. Through this study on the mechanism of immune tolerance at the maternal-fetal interface, we can not only enrich the theoretical connotation of immune tolerance, but also provide new pathological targets for the recurrent spontaneous abortion caused by immune function disorders.

前期工作中我们通过CD27/CD11b标志划分提出人NK细胞四亚群,并且发现人母胎界面有大量高分泌细胞因子的CD56brightCD27+NK细胞亚群。该亚群出现的原因和功能至今尚未揭示，我们推测可能与维持母胎界面的免疫耐受有关。我们也发现在正常妊娠中，半基因不合的受精卵细胞入侵母体后，可诱导蜕膜局部产生TH17细胞，但后者能被有效控制，使胚胎细胞豁免于母体的免疫应答。因此，如何调控炎症达到免疫平衡状态以保障正常妊娠是免疫学一直悬而未决的难题。鉴于母胎界面超过70%的淋巴细胞都是NK细胞，其活性亚群又主要是CD56brightCD27+ NK亚群，该亚群细胞能否承担免疫调节作用，是否参与调控TH17细胞又是通过何种机制发挥作用是我们申请本课题的目的所在。我们希望通过妊娠过程母胎界面耐受机制的研究，不仅可以丰富免疫耐受的理论内涵，也为控制免疫功能失常所致的习惯性流产提供新的病理靶标。

胎儿作为异基因移植物，在妊娠早期为了成功植入并生长，胎儿的滋养层细胞不停的入侵母体，在入侵的过程中必然引发一定的炎症反应。如何控制炎症反应，使之维持在温和平衡的范畴内，是胚胎耐受的关键问题。与此同时，在前期的研究中我们发现在妊娠前三个月的关键时期，蜕膜局部聚集了大量的NK细胞。但是NK细胞在母胎界面的免疫学功能及其是否参与控制炎症细胞维持免疫耐受并不十分清楚。. 本研究发现在妊娠前三个月的蜕膜组织中存在大量CD56 bright CD27+ NK 细胞亚群，显著高于外周 NK 细胞该亚群比例。并且该CD56bright CD27+ NK 细胞是分泌 IFN-等细胞因子的主要群体。正常妊娠早期蜕膜组织中有2%以内的TH17细胞，显示了半基因不合的妊娠会导致的轻微炎症。考虑到IFN-可以抑制TH17细胞的极化， 我们证明了正常人蜕膜NK细胞可以通过分泌IFN-抑制TH17细胞极化，从而维持胚胎耐受和免疫平衡。在因免疫原因反复流产病人中，我们发现其母胎界面局部有严重的炎症迹象，病理组织破损情况和浸润的TH17数量都有显著地上升。病人蜕膜NK细胞分泌抑制炎症的细胞因子IL-1RA等减少，NK比例下降，使得NK细胞不能有效抑制TH17细胞极化。而与此同时，蜕膜中其他细胞却分泌大量IL-6和IL-1等促炎因子，使得炎症进一步加剧。为了验证妊娠失败是否直接与TH17细胞的增加相关，我们通过转输体外培养的TH17细胞，发现胚胎吸收的流产现象显著上升。由此说明，大量的TH17的确会直接导致妊娠失败。. 综上所述，我们发现蜕膜NK细胞可以通过抑制炎性TH17细胞，维持母胎耐受和免疫平衡，并且这一过程是通过CD56brightCD27+NK细胞所分泌的IFN-和IL-1RA等细胞因子实现的。同时，我们发现大量的TH17细胞能够直接引起胚胎丢失，对研发以炎性细胞作为靶点的临床药物提供了新的实验依据。本研究发现NK细胞能够作为调节性细胞抑制炎性反应，维持耐受平衡，保障妊娠正常进行的免疫学功能。对更好的理解NK细胞的调节作用，深入研究胚胎耐受的免疫学机理有重要意义。