蜕膜NK细胞在胎儿生长发育中的作用

Our previous work revealed the presence of immune regulatory decidual NK cells at maternal-fetal interface, which play the key role in the maintenance of immune tolerance and balance during pregnancy. But with the in-depth study, new scientific questions emerge: Are the changes in decidual microenvironment may affect fetal tissues and organs? Could we establish a mouse model of intrauterine growth restriction? Accounting for 70% of decidual lymphocytes, whether NK cells play a role in embryonic development? To answer these questions, we will further reveal the relationship between NK cells and embryonic development on the basis of previous work: 1) Create different pregnancy models without NK cells including Nfil3-/- mice and explore the relationship between NK cells and fetal growth restriction; 2) Detection of indicators of fetal bone development, neurological development and immune system,and to explore the relationship between NK cells and fetal growth defects;3) Further identification of the funtion of NK cells from deciduas defective patients in clinic and bulid new treatment methods such as cell transfusion, to achieve therapy towards fetal growth restriction and fetal growth defects.Through these methods, we will identify the effects on fetal development of decidual tissue-specific NK cells, and provide a new theoretical basis and clinical pathology target for fetal growth restriction and birth defects caused by immune dysfunction.

前期工作中我们揭示了母胎界面存在调节功能的NK 细胞亚群，其在维持妊娠母胎耐受和免疫平衡中起关键作用。随着研究的深入也出现新的科学问题：蜕膜微环境的变化是否会影响胎儿组织器官的发育？是否能建立胎儿发育受限的小鼠模型？占蜕膜淋巴细胞比例70%的NK细胞，在胚胎发育过程中是否发挥着功能？为了回答上述问题，我们将进一步揭示NK细胞与胚胎发育的关系：1）通过建立包括Nfil3-/-小鼠在内的多种NK细胞缺陷妊娠模型，探索NK细胞和胎儿生长受限之间的关系；2）验证蜕膜NK细胞及其亚群对胎儿骨骼、神经及免疫系统发育的影响，探索NK细胞与胎儿生长缺陷之间的关系；3）进一步鉴定临床蜕膜异常病人NK细胞的功能，并构建细胞转输等治疗方式实现对胎儿生长受限及发育异常的干预。籍此探明蜕膜组织特异性NK细胞对胎儿发育的影响，并为因免疫功能失常所导致的胎儿生长受限和新生儿畸形提供新的理论依据和临床病理靶标。

前期工作中我们揭示了母胎界面蜕膜局部存在具有调节功能的 NK 细胞亚群，该亚群在维持妊娠母胎耐受和免疫平衡中起关键作用。但随着研究的深入也出现新的科学问题：蜕膜局部微环境的变化是否会影响胎儿组织器官的发育？是否能建立胎儿宫内发育受限的小鼠模型？占蜕膜淋巴细胞比例 70%的 NK 细胞，在胚胎发育过程中是否发挥着功能？哪些关键的生长因子在其中起主要作用？为了回答上述问题，我们在前期工作的基础上进一步揭示 NK 细胞与胚胎发育的关系： 1）建立不同的 NK 缺陷妊娠模型，探索 NK 细胞与胎儿生长受限之间的关系； 2）检测胎儿骨发育、神经发育及胎盘血管生成的指标，探索 NK 细胞与胎儿生长缺陷之间的关系； 3）进一步鉴定 NK 细胞在胎儿发育影响过程中起关键作用的细胞因子及转录因子的调控作用。我们的研究结果显示,母胎界面有一群CD49a+Eomes+蜕膜NK细胞亚群，该亚群高表达生长因子PTN和OGN，并具有促进胚胎生长发育的作用。CD49a+Eomes+蜕膜NK细胞亚群在人和小鼠中均存在，在人早孕蜕膜组织中优势表达。不明原因反复流产病人该亚群数量及功能显著降低。为了验证CD49a+Eomes+蜕膜NK细胞亚群在妊娠模型中的作用，我们建立了NK细胞缺陷模型和老龄鼠模型，并在两个模型中均证实蜕膜CD49a+Eomes+NK细胞亚群对胚胎生长发育的重要促进作用。转输骨髓干细胞诱导的蜕膜NK样细胞可以逆转这两个模型中的胎儿生长发育受限。该研究进一步证明了蜕膜组织特异性 NK 细胞对胎儿发育的重要促进作用，并为因免疫功能失常所导致的胎儿生长受限和不明原因反复流产提供新的理论依据和临床病理靶标。