新细胞因子Irisin在糖脂代谢中的作用机制研究

Irisin is a novel cytokine; clinical and basic researches suggest Irisin is related to glucose and lipid metabolism. However, it's remained unclear how Irisin is regulated and what's the metabolic function of Irisin. Our preliminary data showed constitutive androstane receptor (CAR) could induce hepatic Irisin secretion. Hepatic autocrine/paracrine Irisin inhibited gluconeogenesis and reduced triglyceride accumulation in liver. Therefore, we hypothesized that Irisin secretion from liver was regulated by CAR; autocrine/paracrine Irisin could regulate glucose and lipid metabolism and improve insulin resistance through activating AMPK pathway. We plan to identify Irisin as a new target gene of CAR, and investigate the metabolic function of Irisin in liver. This research plan will uncover a novel pathway for Irisin regulation, establish the function of Irisin in glucose and lipid metabolism, and provide a therapeutic target for type 2 diabetes.

Irisin 是新发现的细胞因子；临床和基础研究提示Irisin与糖脂代谢呈相关性。但Irisin表达是如何被调控的；其在糖脂代谢中的确切作用，以及可能的分子机制尚不清楚。我们前期数据发现雄烷受体 (CAR)可以调节肝脏Irisin的表达分泌；肝脏旁/自分泌Irisin能通过激活AMPK信号通路，抑制肝细胞的糖异生，减少甘油三酯在肝脏的聚集。据此我们提出假说：Irisin是肝脏分泌的新细胞因子，其表达受CAR调控；肝细胞旁/自分泌的Irisin可以通过激活AMPK信号途径，调控糖脂代谢，改善胰岛素敏感性。我们计划利用分子生物学手段确定Irisin是否为CAR新的靶基因；通过细胞和动物实验，研究肝脏旁/自分泌的Irisin在糖脂代谢中的作用。对此进行深入研究，将有助于阐明一条新的Irisin表达调控的途径；明确Irisin在糖脂代谢中的作用，为临床治疗2型糖尿病提供新的治疗方向。

Irisin是Fibronectin type III domain containing protein 5（FNDC5)编码蛋白经剪切后形成的可分泌多肽片段。前期的研究发现Irisin表达于骨骼肌细胞中，长期运动可以刺激其表达分泌。从骨骼肌释放的Irisin 能增加白色脂肪细胞的解耦联蛋(Uncoupling protein 1，UCP1) 表达和线粒体含量，促进白色脂肪向褐色脂肪转变。我们研究发现组成性雄烷受体 (CAR)可以调节肝脏Irisin 的表达分泌；Irisin是CAR新的靶基因。肝脏旁/自分泌Irisin可以通过激活AMPK 信号通路，抑制肝细胞的糖异生，减少甘油三酯的聚集。在体动物模型上，Irisin能减少小鼠肝脏的脂质沉积，改善脂肪肝；促进白色脂肪棕色化，改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。我们的研究阐明一条新的Irisin 表达调控的途径；明确Irisin 在糖脂代谢中的作用，为临床治疗2 型糖尿病提供新的治疗方向。