Sirt6在糖脂代谢中的作用机制研究

Sirt6, a NAD+ dependent deacetylase, plays a key role in glucose and lipid metabolism. Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) promotes the conversion of carbohydrate to lipid and fatty liver formation through increasing the glycolysis and de novo lipogenesis. Our preliminary data showed that ChREBP was a novel substrate of Sirt6. Knockout Sirt6 increased the downstream target gene of ChREBP whereas overexpression of Sirt6 decreased the target genes of ChREBP. ChREBP might mediate the regulatory function of Sirt6 in glucose and lipid metabolism. We hypothesize that Sirt6 controls glucose and lipid metabolism through regulating the acetylation level and transcriptional activity of CheREBP. Sirt6 directly decreases the acteylation of ChREBP, inhibits lipogenesis, and improves fatty liver disease. We plan to investigate whether overexpress or knockdown Sirt6 could alter the acetylation level of ChREBP, and whether ChREBP mediates Sirt6 effects. The project will reveal a novel pathway in regulating glucose and lipid metabolism, and provide a therapeutic target for glucose and lipid disorder, and type 2 diabetes.

Sirt6是NAD+依赖的去乙酰化酶，在糖脂代谢中起着重要的调节作用。碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)通过增加糖酵解和脂质生成，促进糖向脂肪转化，导致脂肪肝的形成。我们前期研究结果显示ChREBP可能是Sirt6新的底物；敲除Sirt6增加ChREBP下游靶基因的表达，而过表达Sirt6则抑制ChREBP靶基因的表达；ChREBP可能介导了Sirt6对糖脂代谢的调节作用。据此我们提出假说：Sirt6能通过调节ChREBP的乙酰化水平，影响其转录活性，调控糖酵解和脂质基因的表达，抑制脂质生成，减少肝脏脂质聚集；改善脂肪肝和胰岛素抵抗。我们计划过表达或敲除Sirt6，研究其对ChREBP的乙酰化水平和转录活性的影响，确定ChREBP是否介导了Sirt6敲除后引起的肝脏脂质聚集。本研究将阐明一条新的Sirt6调控脂质代谢的途径；为临床治疗糖脂代谢紊乱、2型糖尿病提供新的方向。

Sirt6是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，属于SIRTs家族中的一员。研究发现Sirt6结合在染色质端粒上，可通过去乙酰化调节染色质的结构。研究还发现Sirt6是组蛋白H3K9的去乙酰化酶，通过调节H3K9的乙酰化水平，从而调控端粒染色体的结构；这对于保持端粒结构和维持染色体稳定具有重要意义。深一步的研究显示Sirt6全基因敲除小鼠出生时正常，但从2周左右开始出现明显的退行性变化，与衰老的病理改变相似。我们在肝脏特异敲除Sirt6的小鼠上，研究ChREBP的乙酰化水平和转录活性，以及ChREBP的靶基因表达水平，通过分子生物学手段确定ChREBP是否为Sirt6新的调控分子；通过Knockdown ChREBP表达水平，确定了ChREBP介导了Sirt6敲除后引起的肝脏脂质聚集。在遗传和饮食诱导的肥胖动物模型上，通过肝脏特异敲除或过表达Sirt6，明确了其在肥胖引起的胰岛素抵抗中的作用。在该项目的资助下，申请在Journal of Experimental Medicine和Hepatology等杂志，共发表SCI文章5篇，培养和协助培养研究生9人，获得专利3项。本项目，阐明一条新的糖脂代谢调控的通路，为临床治疗2型糖尿病、改善胰岛素抵抗提供新的治疗方向。