抗抑郁药物新靶标Cx43的功能解析及人参皂苷Rg1对其干预的机制研究

Depression is a common mental disorder. Because its pathogenesis is still unclear, there is no ideal antidepressant. Stress is one of the important factors in the occurrence of depression. We previously found that the astrocytic gap junctional dysfunction is a new pathogenesis of depression and elevated levels of glucocorticoid is necessary for the occurrence of depression by influencing Cx43 function. Further study revealed the antidepressant-like effects of ginsenoside Rg1, but its mechanism is not clear. The project intends to clarify the relationship of "glucocorticoid-Cx43-depression" and the roles of active components of ginseng in their antidepressant effects, using microarrays, RNAi, Time-Lapse, microdialysis, electron microscopy, and other molecular pharmacology techniques. This project will not only facilitate to elucidate the new mechanism of the depression, but also provide the scientific basis for the development of the antidepressants with independent intellectual property rights. There is certain theoretical significance and potential application value.

抑郁症是常见的精神疾患，因其发病机制不完全清楚，目前尚无理想的治疗药物。应激导致糖皮质激素水平升高是抑郁症发生的重要因素之一。我们前期研究发现，大脑星形胶质细胞间的缝隙连接蛋白Cx43功能障碍是抑郁发病及抗抑郁药治疗的一个环节，且糖皮质激素水平的升高会影响Cx43的功能，进一步研究发现人参皂苷Rg1有抗抑郁活性，但其作用机制尚不清楚。本项目拟利用基因芯片、RNAi、Time-Lapse、微透析和电镜及分子药理学等方法技术，在分子、细胞和动物水平上揭明“糖皮质激素-缝隙连接蛋白Cx43-抑郁症”的关系，及解明人参皂苷及其衍生物抗抑郁作用是否介于调节缝隙连接蛋白Cx43的功能。本项目的研究不仅为阐明抑郁症发病的新机制提供实验依据，也为开发具有我国自主知识产权的抗抑郁新药提供科学依据，具有一定的理论意义和潜在的应用价值。

抑郁症是常见的精神疾患，因其发病机制不完全清楚，目前尚无理想的治疗药物。我们前期证实糖皮质激素的升高和星形胶质细胞间缝隙连接功能障碍是抑郁症发生的两个必要条件，但是糖皮质激素升高是如何导致星形胶质细胞间缝隙连接功能障碍并最终引发抑郁症状的目前尚不清楚。此外，我们还发现人参皂苷Rgl具有确切的抗抑郁作用和独特的优势，并发现人参皂苷Rg1能够改善星形胶质细胞间的缝隙连接功能，而且人参皂苷Rg1抗皮质酮损伤的作用可被缝隙连接阻断剂所抑制。因此，本项目在这些工作基础上，围绕“糖皮质激素—缝隙连接—抑郁行为”调节通路探讨人参皂苷Rgl的抗抑郁作用机制，主要开展了三部分研究内容，即确定糖皮质激素是通过哪些途径诱导缝隙连接蛋白Cx43表达的降低、确定细胞间缝隙连接功能障碍是如何导致抑郁症状的以及人参皂苷Rgl“糖皮质激素—缝隙连接—抑郁行为”调节通路的干预作用。结果发现，糖皮质激素可抑制Cx43的生成，通过自噬-溶酶体途径和泛素-蛋白酶体途径促进Cx43的降解，从而减少缝隙连接通道的物质基础；并通过促进Cx43的磷酸化抑制缝隙连接通道的功能。糖皮质激素水平升高导致的缝隙连接功能障碍和半通道的开放又影响了谷氨酸-谷氨酰胺循环和ATP释放，从而触发了抑郁症的谷氨酸机制导致动物抑郁样行为的出现。人参皂苷Rgl可通过促进Cx43的生成、抑制Cx43的降解和磷酸化，减轻缝隙连接功能障碍，抑制半通道开放，恢复正常的谷氨酸-谷氨酰胺循环发挥抗抑郁效应，但对ATP释放没有明显影响，证明了人参皂苷Rgl的抗抑郁作用是介于对缝隙连接蛋白Cx43功能的调节作用。本项目的研究不仅为阐明抑郁症发病的新机制提供实验依据，也为开发具有我国自主知识产权的抗抑郁新药提供科学依据，具有一定的理论意义和潜在的应用价值。