GPR30: 人参皂苷Rg1促进老年小鼠学习记忆的新靶点？

Aging is now a primary social issue in China and supposed as the culprit of neurodegenerative diseases, especially in Alzheimer’s disease (AD). G protein-coupled estrogen (GPR30) is one recently identified membrane estrogen and performs critical roles in aging and learning and memory. Ginseng possesses estrogen-like activity and has the abilities to postpone aging and enhance memory. However, the mechanisms are not well disclosed. Ginsenosides are the active components in ginseng and we previously reported that ginsenoside Rg1 facilitated spinogenesis, synaptic plasticity and memory in aging mice. Considering the prominent roles of TrkB performed in memory formation, we hypothesized that ginsenoside Rg1 promoted GPR30 to enhance hippocampal synaptic circuit and memory in aging mice through regulating TrkB. From molecular level to circuit and behavior, we will elucidate the protective effects of ginsenoside Rg1 on hippocampal synaptic circuit and memory in aging mice through promoting GPR30 activity. As the mechanisms, we will investigate the potential regulation of TrkB by GPR30 activation through CDK5 phosphorylation. This study will provide novel explanations for the development of aging and emphasize GPR30 as a potential target for ginsenosides in memory improving.

人口老龄化是目前社会的主要问题之一，而衰老是老年性疾病尤其老年痴呆发生的主要原因。G蛋白偶联雌激素受体(GPR30)是新近发现的一种膜性雌激素受体，在衰老、认知功能的发挥中有关键作用。人参具有类雌激素特性，能延缓衰老和促认知等功能，但是人参作用的本质不清楚。人参皂苷类是人参主要的活性成分，我们发现人参皂苷Rg1具有促进老年小鼠海马突触结构可塑性，改善学习记忆功能。结合TrkB通路在记忆过程发挥关键的作用，本项目提出人参皂苷Rg1促进GPR30调节TrkB通路促进老年小鼠学习记忆的假设。为证实该假设，本项目拟从细胞分子、神经通路、行为功能层面阐明人参皂苷Rg1通过促进GPR30改善老年小鼠突触结构可塑性、海马神经通路和学习记忆，探索人参皂苷Rg1经由GPR30调节CDK5促进TrkB信号通路可能性的机制。本项目的研究为揭示衰老发展机制，还原人参益智的本质提供重要参考。

老龄化问题已成为目前中国社会的主要问题之一。2050年约三分之一中国人口年龄将超过60岁。随着机体的衰老，功能器官出现逐步退化现象，导致代谢、血液循环系统、肌肉功能的失常。神经功能异常也是衰老的重要特征之一。认知的下降广泛存在于老年人群中，也是目前寿命延长后一个急需解决的重大难题。尽管年龄相关的记忆衰退并不等同于阿尔茨海默氏症中出现的破坏性的记忆力损害，但是衰老是引起阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的首要原因。因此，揭示衰老过程学习记忆下降的发生机制及寻求相应的改善策略对于老龄化社会有着重要的意义。.人参皂苷Rg1是人参主要活性成分之一，具有促进海马神经再生、提高神经可塑性、增强学习记忆力、抗衰老、抗疲劳、提高免疫力、辅助抗肿瘤、修复性功能等作用。然而人参皂苷Rg1对于老年小鼠学习记忆改善的机制尚不清楚。基于此，我们提出“人参皂苷Rg1通过促进GPR30调节TrkB通路而改善衰老小鼠海马神经通路、认知功能损伤”的假说。研究通过分子、光遗传学、电生理及行为学等方法研究人参皂苷Rg1对老年小鼠学习记忆的改善作用，并从海马神经通路和GPR30、CDK5及TrkB等分子靶标研究作用的机理。.在国家自然基金资助下，本项目有以下重要发现：人参皂苷Rg1改善中老年小鼠学习与记忆功能，促进海马SC-CA1突触传递与突触可塑性；GPR30激动改善老年小鼠学习记忆，并促进海马MF-CA3 长时程抑制，该调控作用和促进TrkB磷酸化相关；BDNF/TrkB-Akt-mTOR信号通路具有重要神经保护作用并调控小鼠的恐惧记忆消退和抑郁样行为；研究了多种中药活性成分（仙茅苷、人参皂苷Rg1、葛根素、黄芪甲苷）的神经保护效应，并揭示可能性的机理。项目围绕GPR30、TrkB等为关键性作用靶点，为从中药中挖掘开发神经精神保护药物提供重要思路。发表学术论文11篇，其中SCI论文8篇（中科院二区5篇，三区3篇）；获得安徽省科学技术奖三等奖一项、安徽省中医药学会二等奖一项；培养硕士研究生4人。