Akt信号通路对慢性心力衰竭发生、发展的调节作用及其机理

心力衰竭是一个主要的致死原因。我们的前期研究发现，小鼠衰竭心脏的Akt磷酸化激活显著上调。敲除Akt1基因使自发性心肌梗塞、心衰小鼠（ApoE-/-SR-BI-/-）寿命延长10%。我们通过结扎冠状动脉前降支心肌梗塞小鼠模型，利用组织学、免疫组织化学以及分子生物学技术研究Akt及其下游分子对心肌梗塞后心脏重构，心衰发生和发展的调节作用，并探索干预此信号通路对心衰发展的抑制作用及其对线粒体功能、氧自由基产生和炎症的作用。明确心衰发生和发展过程中信号通路对于心衰分子机制的阐明、新的治疗方法和药物的发现具有重要的临床意义。

心力衰竭发生前，心脏可以代偿性肥厚，在一系列细胞信号的作用下，发生心脏重构，并诱导了心肌细胞凋亡，最终导致心力衰竭。因此，明确心脏重构和心力衰竭发生的细胞内信号通路，并且防止这种信号的传导，具有重要的治疗意义。Akt属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶亚家族，在心血管系统，Akt对于调节心脏肥厚、血管再生和凋亡，都具有重要作用。其上游信号分子是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）。激活的PI3K使其下游的Akt磷酸化而被激活。关于Akt对于心肌抵抗有害刺激的作用，目前存在争论。我们过去的研究结果表明，Akt激活对于心功能损害可能具有促进作用。然而，关于Akt长期激活后加重心肌损害的机理目前尚不清楚。大量证据表明，衰竭心肌的一个特征是能量缺乏。我们设想，长期异常的Akt活性上调，必然对线粒体的功能产生有害影响。结果ATP产生减少，并产生大量有害的氧自由基以及诱导凋亡的细胞因子。后者在心衰的发展中发挥着重要作用。实际上，正是由于Akt调节的复杂性，才产生了其对细胞存活与死亡有利还是有害的争论。关于其作用的澄清，对于发现治疗心力衰竭的新方法和发明新药物，具有重要的意义。