心力衰竭中血管稳态和重构的转录后调控机制研究

Heart failure is the end stage clinical syndrome of various cardiovascular diseases, which has poor prognosis and high mortality. Studies have shown that vascular homeostasis and remodeling participate in the pathophysiology of heart failure processes, such as angiogenesis, tension adjustment, hemorrhage/hemostatic function, antioxidant and anti-inflammatory. Our previous studies have found that non-coding RNAs, especially miRNAs played key roles in endothelial function, angiogenesis, lipid metabolism, oxidative stress, and endoplasmic reticulum stress, which are closely associated with the pathophysiology of heart failure processes. In this project, we will mainly investigate the post-transcriptional regulation mechanisms of endothelial function and myocardial angiogenesis disorder, in the human heart samples, animal models and cultured cells using molecular biological, pathophysiological, genomic, systems biological, molecular imaging, chemistry, bioinformatic and other methods to illustrates the structure and function of vascular homeostasis, especially angiogenesis disorders in heart.failure by non-coding RNAs regulation mechanisms. This study will provide a new theory for new strategies and methods for heart failure prevention and treatment.

心力衰竭是不同的心血管疾病发展到终末阶段的临床综合征，其预后差，死亡率高。研究表明，血管稳态功能从多个方面参与心力衰竭病理生理调控过程，包括血管生成、血管张力调节、出血/止血功能、抗氧化、抗炎等。我们前期研究发现，miRNAs为代表的非编码RNAs在内皮细胞功能、血管生成、糖脂代谢、氧化应激、内质网应激、等与心力衰竭密切相关的病理生理过程中发挥重要作用。在本项目中我们将以心力衰竭时心肌血管稳态和重构障碍及其转录后调控机制的研究为中心，在人心力衰竭样本、模式动物和细胞水平利用分子生物学、病理生理学、基因组学、系统生物学、分子影像学、化学、生物信息学等手段，研究阐明血管结构与功能稳态，尤其是血管新生障碍在心力衰竭过程中调控的关键非编码RNAs的作用机制、信号和网络模式。本研究将为心力衰竭发病机制提供新学说，为研究心力衰竭新的预防及治疗策略和方法提供依据。

心力衰竭是不同的心血管疾病发展到终末阶段的临床综合征，其预后差，死亡率高。既往研究表明，血管内皮细胞功能从多个角度参与心力衰竭病理生理调控过程，包括血管生成、血管张力调节、出血/止血功能、抗氧化、抗炎等。我们的前期研究发现，以miRNAs为代表的非编码RNAs在内皮细胞功能、血管生成、糖脂代谢调控、氧化应激反应、内质网应激反应等与心力衰竭密切相关的多种病理生理过程中发挥重要作用。在本项目中我们以心力衰竭时心脏血管内皮功能紊乱和血管新生障碍及其转录后调控机制的研究为中心，在人心力衰竭样本、模式动物和细胞水平利用分子生物学、病理生理学、基因组学、系统生物学、分子影像学、化学、生物信息学等手段，研究阐明了血管结构与功能稳态，尤其是血管新生障碍在心力衰竭过程中调控的关键非编码RNAs的作用机制、信号和网络模式。具体发现如下：.1. 通过筛选不同病因导致的心力衰竭状态下差异性表达的非编码RNAs谱，我们发现不同miR-21等非编码RNA可作为心力衰竭的生物学标志物，不仅心力衰竭时外周血与心肌组织的lncRNA表达谱不同，而且不同病因所致心力衰竭的非编码RNAs表达谱也不同。 .2. 非编码RNA，如miR-665、miR-214和lncRNA RP11-544D21.2等可以通过调控内皮细胞功能影响心脏微血管生成，参与心力衰竭。.3. miR-21通过上调线粒体基因的翻译可以降低自发性高血压大鼠升高的血压并缓解血管和心肌重构。.4. miR-320a损伤内皮细胞，抑制血管生成，促进化疗药物导致的心力衰竭。.5. KSHV病毒编码的miRNA通过损伤心脏微血管通透性促进扩张型心肌病导致的心力衰竭。.6. AMPKα2通过促进PINK1磷酸化、增强线粒体自噬保护心力衰竭。.7. 血小板和中性粒细胞等介导的炎症反应促进心力衰竭。.8. miR-30c通过多种病理生理过程参与糖尿病心肌病等。. 本项目为心力衰竭发病机制提供了新学说，为研究基于非编码RNA的针对心力衰竭新的预防及治疗策略和方法提供了依据。