血管细胞外基质重构参与主动脉夹层/主动脉瘤的发生与发展的机制研究

Aortic dissection/aortic aneurysm was a serious and fatal disease, characterized by degration of matrix, of which etiology and pathogenesis were unknown. This new project group merged clinical and genetic studies group, vascular matrix group and proteomics group. This group aims to use deep sequencing technology of aortic dissection/aortic aneurysm in large patient sample to find new pathogenic/possible pathogenic genes on artery matrix, by using model animals for validation. This project aims to study the mechanism of macroangiopathy and aortic dissection/aneurysm formation which comes from variety in extracellular matrix structure and function by gene mutation, by using proteomic analysis of human aortic dissection/aneurysm and model animals’ vascular tissue. This study can reveal the pathogenicity gene and mechanism of aortic dissection / aneurysm. This study can provide the theoretical basis to risk prediction of aortic disease and further study in new prophylaxis and treatment.

主动脉夹层/主动脉瘤是严重的致死性极高的疾病，以基质降解为主要病理特点，病因和发病机制不明。本项目组整合了临床与遗传研究、血管基质及蛋白组学优势的课题组，对大样本主动脉夹层和动脉瘤病人进行深度测序，初步找到了某些新的致病/可能致病的基质相关基因，拟在模式动物中研究验证；对人主动脉夹层/动脉瘤血管组织和模式动物组织进行蛋白质组学分析，深入研究细胞外基质结构和功能变化而导致大血管病变及夹层和动脉瘤形成的机制。研究结果将从血管基质角度，深入揭示新的致病基因并阐明致病机制，这将为这一重大主动脉疾病的风险预测与预防提供依据，为进一步研究新的防治手段提供理论基础。

主动脉夹层是一重大而严重的致死性心血管疾病，除少数综合征致病基因已经被认识外，绝大多数病因不明，发病机制不清，因此没有有效的预测和预防措施。本项目整合1735例主动脉夹层患者基因组学数据（目标靶基因深度测序和全外显子组测序），初步发掘COL3A1、COL5A1等基质相关的基因与散发性主动脉夹层发病相关，并通过COL5A1-KO大鼠发现其通过增加TGF-β信号通路而增加主动脉夹层的发病风险；通过建立N端蛋白质标记平台，利用蛋白组学、结合组学和降解组学，揭示基质蛋白COMP是内源性AT1受体偏向拮抗分子，可抑制腹主动脉瘤的发生与发展；金属蛋白酶ADAMTS7是COMP的水解酶，通过降解COMP及COMP同家族基质蛋白TSP-1，分别促进血管平滑肌细胞迁移和抑制内皮修复，参与血管损伤后新生内膜的形成。此外，针对腹主动脉瘤死亡风险高，且无药可治的临床问题，我们通过基因组学数据库Connectivity Map预测，并利用多种小动物腹主动脉瘤疾病模型验证，发现天然黄酮类化合物柚皮素能够显著预防腹主动脉瘤的发生并逆转已经形成的腹主动脉瘤发展，而HDAC抑制剂帕比司他可显著增加主动脉夹层的发生与发展，为临床用药提供了警示。本研究深入揭示新的致病基因并阐明致病机制，为这一重大主动脉疾病的风险预测与预防提供依据，为进一步研究新的防治手段提供理论基础。