IL-33在脓毒症心肌保护中的作用及机制研究

Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome caused by infection. Cardiac dysfunction caused by sepsis is an important factor for death of patients in sepsis. Changes of cardiac microvascular endothelial permeability play key roles in the process of myocardial injury of sepsis. Interleukin-33 (IL-33) has a protective effect on myocardial injury caused by myocardial infarction; IL-33 raised in the serum of patients with sepsis; it is thought to regulate inflammation, enhance the pathogen clearance in sepsis. Based on these studies, we hypothesized that IL-33 could protect the myocardium of sepsis by reducing the permeability of cardiac microvascular endothelial cells, but the exact mechanisms have not been fully elucidated. We will use conditional knockout animal model and cell model in vitro, studying the myocardial protective effect of IL-33 in sepsis, by either acting on macrophages or direct effects on cardiac microvascular endothelial cells. We will also study the synergy of IL-33 and Slit2-Robo4 pathways in sepsis myocardial protection. Through our study, we can clarify the protective mechanism of IL-33 in sepsis and provide a new strategy for the treatment of sepsis.

脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征。脓毒症导致的死亡患者有很大一部分是由于心肌损伤引起的心功能障碍造成。项目申请人和国内外研究人员的研究均表明，心脏微血管内皮通透性的改变是的脓毒症心肌损伤中的关键环节。白介素-33(interleukin-33，IL-33)对由心梗等引起的心肌损伤有保护作用；其在脓毒症患者血清中升高，被认为可以调节脓毒症炎症反应，增强病原菌清除。基于上述研究，我们推测IL-33可以通过降低心脏微血管内皮通透性而保护脓毒症心肌，但其中确切机制仍未完全阐明。本项目将利用条件性敲除动物模型和体外细胞模型，研究IL-33通过作用于巨噬细胞或直接作用于心脏微血管内皮细胞参与脓毒症心肌保护的作用和机制，并研究IL-33与Slit2-Robo4途径的在脓毒症心肌保护中协同效果。通过本项目的研究，可以明确IL-33对脓毒症心肌的保护机制，为脓毒症治疗提供新的策略。

脓毒症（sepsis）脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，脓毒症导致的死亡患者有很大一部分是由于心肌损伤引起的心功能障碍造成。项目负责人既往的研究表明，Slit2-Robo4 途径可以改变心脏微血管内皮细胞表面的 VE-Cadherin，降低心脏微血管通透性来减轻心肌组织的局部炎症反应，从而降低脓毒症炎症反应对心肌细胞的损伤。本项目的研究是在此基础上，探索IL-33在心肌损伤中的作用。本研究发现，向脓毒症小鼠腹腔输注IL-33细胞因子，可以促进脓毒症小鼠血清中的炎症因子的水平；IL-33受体敲除对于脓毒症小鼠心脏等器官的损伤并没有明显改变，但是却可以上调血清中IL-10的水平；IL-33体外可以促进LPS诱导的巨噬细胞的炎症因子的分泌，并可以改善LPS诱导的内毒素耐受；IL-33可以上调由LPS导致的VE-Cadherin下降，提示其可以调节脓毒症导致的内皮通透性改变，我们探索了其中的机制，提示其可能与RohA相关。在IL-33存在的情况下，Slit2还是可以抑制脓毒症巨噬细胞的炎症反应，说明IL-33不影响slit2的作用。因此，本项目的研究进一步说明了IL-33在脓毒症尤其是心肌损伤方面的作用，可以为为脓毒症新的治疗靶点的探索提供理论依据。