IMD 对脓毒症休克大鼠心肌收缩功能的保护作用及机制

Sepsis is a common critical illness in clinic,which has a higher morbidity and mortality.Cardiac dysfunction is a major cause of organ failure,even death after sepsis. So far there is no effective treatment for this complication. Intermedin(IMD) as a family member of calcitonin gene-related peptide, was confirmed to have a protective effect on myocardial function after ischemia and reperfusion, but whether IMD has protective effects on sepsis induced myocardial contraction dysfunction is unclear. Based on literature and our preliminary pilot study,we speculated: IMD may have an important protective role in myocardial contraction function after septic shock, the mechanism may be related to BKCa and Rho-kinase , which plays effect by regulating intracellular calcium concentration and calcium sensitivity. With septic shock model and isolated heart muscle,the project tends to primarily investigate the protective effect of IMD on myocardial contraction function following sepsis and the molecular mechanisms.Hope to find out an effectively protective agent for myocardial dysfunction induced by sepsis from a new angle.

脓毒症是临床常见的危重病症，其发生率和死亡率较高，心脏功能障碍是脓毒症致器官功能衰竭甚至死亡的重要原因，迄今尚无有效的治疗手段。中介素（intermedin，IMD）作为降钙素基因相关肽家族成员，研究证实其对缺血再灌注心肌具有保护作用，但对脓毒症后的心脏收缩功能保护作用如何？机制如何？尚不清楚。通过文献分析及前期预实验推测：IMD可能对脓毒症休克心肌收缩功能具有重要的保护作用，机制可能与BKCa和Rho-kinase调节心肌细胞钙离子浓度和钙敏感性有关。本课题拟采用脓毒症休克模型，重点研究IMD对脓毒症休克后心肌收缩功能的保护作用及其机制。希望从一个新的角度寻找脓毒性休克心脏功能障碍的保护药物，为脓毒症及脓毒性休克提供新的保护措施。

脓毒症是临床常见的危重病症，如不及时治疗和控制，可导致脓毒性休克及多器官功能障碍（MODS），甚至死亡，是目前重症监护室中主要的死亡原因之一。IMD是降钙素基因相关肽家族成员之一，研究发现其对缺血再灌注损伤的心脏功能有保护作用。本项目通过对IMD1-53对脓毒性休克大鼠心脏功能的保护和治疗作用与机制的研究，发现：①脓毒症早期和晚期给予IMD1-53可显著改善生存情况，加强心脏收缩功能和改善组织氧供和氧耗，IMD1-53早期治疗比晚期治疗效果更好；②Rho kinase/TnI通路参与了IMD1-53对心脏功能的保护作用；Rho kinase抑制剂Y-27632可抑制IMD1-53对心脏功能的保护作用；同时IMD1-53可增加心肌的Rho kinase表达，抑制TnI磷酸化；③BKca通路也参与了IMD1-53对心脏功能的保护作用，BKca开放剂NS1619可抑制IMD1-53对心脏功能的保护作用，IMD1-53可抑制BKca通道电流和心肌细胞内钙离子浓度。④IMD1-53可抑制脓毒性休克大鼠的细胞因子释放和氧化应激。通过该研究进一步阐明了IMD1-53保护脓毒性休克心脏功能的机制，为脓毒性休克的治疗提供新的靶点。该项目研究发表SCI一篇（Shock，2016）。