Rad9在DNA错配损伤修复中的机理研究

细胞内代谢过程中产生的自由基和许多环境因子（如：紫外线、射线和遗传毒性污染物）可造成细胞DNA损伤。这些损伤如果不加以修复，会导致细胞死亡、突变乃至癌变。DNA损伤的修复由DNA修复因子和细胞周期调控蛋白协同完成。Rad9在细胞周期监控和DNA修复中发挥关键作用。Rad9突变显著增加小鼠肿瘤发生率。现已知Rad9参与三种型式的DNA修复，包括碱基切除修复、同源重组修复和DNA错配修复。DNA错配修复由我们实验室发现。我们前期实验指出，Rad9突变可导致细胞错配修复能力显著下降且增加对肿瘤治疗药物的抗性。这两个表型预示Rad9突变可能是癌症病人基因的突变热点。我们拟在本申请项目中研究Rad9在错配修复中的作用机理。该研究的顺利完成会对肿瘤的诊断乃至发现新的药物靶点有所帮助。

细胞内代谢产生的自由基和许多环境因子（如：紫外线、射线、和遗传毒性污染物）可造成细胞DNA损伤。Rad9在细胞周期监控和DNA修复中发挥关键作用，现已知Rad9参与三种形式的DNA修复，包括碱基切除修复、同源重组修复和DNA错配修复。其中Rad9通过与MLH1蛋白相互作用参与DNA错配修复由我们实验室发现。我们在此基础之上进一步研究了Rad9蛋白在错配修复中的机理，发现其磷酸化及甲基化修饰对错配修复都有影响。同时，我们通过不同的研究方法证实：在哺乳动物细胞中，Rad9基因在核苷酸切除修复通路中发挥重要作用，该基因的缺失会导致核苷酸切除修复紫外线辐射诱导形成的光产物和anti-BPDE-DNA碱基加合物效率的显著降低。进一步研究发现Rad9基因可能通过其作为转录因子或者转录调控因子的功能影响核苷酸切除修复基因的转录，而进一步影响到核苷酸切除修复的效率。