智力障碍相关基因Cdkl3的功能与分子机制研究

智力障碍又称智力低下、智力残疾或精神发育迟滞 (mental retardation)，在世界范围内的患病率约为1-3%，是严重危害儿童青少年身心健康的神经系统疾病。2008年发现CDKL3基因突变直接导致了非综合性智力障碍疾病的显性遗传，但是如何导致智力障碍的分子机理尚不明确。已有结果表明CDKL3基因主要高水平表达于哺乳动物胚胎后期和产后早期阶段的大脑中，在体外和体内动物模型中CDKL3的表达下调显著抑制了神经元树突的生长并且降低了其分支的复杂度，减少了大脑皮质锥体神经元的树突棘密度。上述结果充分表明了CDKL3在大脑皮层神经元发育和成熟过程中参与了神经元形态的形成，暗示着CDKL3基因的表达异常会通过影响神经元形态的发育导致智力障碍的发生和发展。本项目拟开展针对CDKL3基因的下游相互作用蛋白质NPAS3的筛选和功能研究，进一步阐明CDKL3基因在智力障碍发病过程中的分子机制。

智力障碍又称智力低下、智力残疾或精神发育迟滞 (mental retardation)，在世界范围内的患病率约为1-3%，是严重危害儿童青少年身心健康的神经系统疾病。2008年发现CDKL3（cyclin-dependent kinase-like 3）基因突变直接导致了非综合性智力障碍疾病的显性遗传，但是其导致智力障碍的分子机理尚不明确。本项目对CDKL3、与CDKL3相似的TC10β/CDC42GTP酶活化蛋白(TCGAP)，以及可能与CDKL3相互作用的蛋白NPAS3(neuronal PAS domain protein 3)在神经元形态形成过程中的功能进行了研究。我们的研究结果表明，下调CDKL3后树突的长度降低、分支数目减少、轴突长度增长，而过表达CDKL3则会促进树突的生长，抑制树突生长。TCGAP与CDKL3在树突形态形成过程中起到相似的作用，敲减内源性TCGAP会导致树突的长度以及分支数目的减少，过表达TCGAP会促进神经元树突的形成，过表达或敲减TCGAP均对原代培养的神经元轴突发育没有显著性影响。针对NPAS3基因的功能研究仍在进行中。本项目详细研究了CDKL3对神经元形态形成的影响，从而为进一步阐明CDKL3基因突变导致的智力障碍致病机理奠定基础，并揭示了在早期神经系统发育过程中TCGAP主要是通过调节神经元树突发育来调节神经元形态发生。