PQBP1基因突变导致智力障碍的机制研究

Renpenning syndrome is a group of X-linked intellectual disability syndromes caused by mutations in human polyglutamine-binding protein 1 (PQBP1) gene. Little is known about the molecular pathogenesis of the various mutations that cause the notable variability in patients. In this proposal, based on the results of our previous studies, we plan to investigate the molecular pathogenesis of PQBP1 mutations by using conditional PQBP1 knockout mice and PQBP1 point mutation mice. We plan to analyze the neural developmental deficits in these mice, identify the potential targets of PQBP1-mediated mRNA splicing, and investigate the mechanism underlying PQBP1-mediated mRNA splicing. These studies will improve our knowledge in mRNA splicing regulation, and offers insight into molecular pathogenesis of PQBP1 mutations, which will benefit the treatment and drug discovery for intellectual disability syndromes.

Renpenning 综合征是一类X染色体连锁的精神发育迟滞疾病，主要由多聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1）基因突变引起，但分子功能和致病机理目前还不完全清楚。在该申请项目中，我们拟在前期研究工作的基础上利用PQBP1基因条件性敲除小鼠和PQBP1点突变基因敲入小鼠，分析PQBP1缺失或突变对神经发育的影响，鉴定PQBP1介导mRNA选择性剪切的靶基因，解析PQBP1调控mRNA选择性剪切的分子机制，揭示PQBP1突变如何导致mRNA选择性剪切变化，进而影响神经发育的致病机制。该项目的研究不仅阐明mRNA选择性剪切的调控机制，而且将揭示PQBP1突变导致智力障碍的致病机制，为智力障碍的防治提供帮助。

Renpenning 综合征是一类X染色体连锁的神经发育迟滞疾病，主要临床特征包括小颅畸形、智力低下、身材矮小瘦弱、面部畸形等。该疾病是由于定位于X染色体的多聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1）基因突变所引起的，目前已发现十多种该基因的突变。PQBP1分子的功能以及其基因突变导致智力障碍的致病机理目前还不完全清楚。在该研究项目中，我们构建了PQBP1基因的条件性敲除小鼠和三款点突变小鼠，揭示了PQBP1缺失导致纹状体前体细胞提前分化进而影响纹状体发育的机制，阐明PQBP1基因不同位点突变分别引起小颅畸形和儿童孤独症的病理机制，探究了PQBP1调控mRNA选择性剪切、3’端选择性加尾和蛋白质翻译延伸等生物学过程的分子机制，阐明了PQBP1突变在不同发育阶段的多个层面导致智力障碍的致病机理。此外，该项目还鉴定出两例PQBP1基因的新突变，探究了这些突变导致相应临床症状的潜在机制，为智力障碍的防治提供显示和思路。该项目已正式发表基金标注论文6篇，包括Molecular cell论文1篇，获批发明专利1项；尚有1篇论文在Cell Reports杂志修稿、1篇综述论文在修稿、2篇研究论文在撰稿中。培养毕业博士研究生5名，硕士研究生3名，博士后2名，全面完成了项目计划的研究内容和目标。