甲状腺激素受体小类泛素化修饰在脂肪组织功能调控中的作用及其机制探讨

Thyroid hormone receptors play an important role in mediating T3 effect on energy metabolism. TR has two subtypes: TRα and TRβ. Adipose tissue mainly expresses TRα. Small Ubiqutin-like Modifier(SUMO) modification of proteins is a relatively new mechanism of post-translational modification. Our previous studies revealed that TRα in adipose tissue can be SUMOylated, which has profound impact on its function. Mutant TRα(K283Q/K288R), which can’t be SUMOylated, could slow down the proliferation of preadipocytes. TRα SUMO site mutant(K283Q/K288R) mice has significantly less adipocytes and impaired lipolysis, with lower serum triglyceride and free fatty acid but higher adiponectin. Mutant mice are resistant to high fat diet-induced obesity. Based on these findings, we will continue to explore the molecular mechanism underlying the effect of TRα SUMOylation in adipose tissues. We will also study and compare TRα SUMOylation state under different physiological and pathological conditions, providing clues for preventing and treating obesity.

甲状腺激素受体（TR）在介导甲状腺激素调控机体能量代谢的过程中发挥着重要作用。TR分为α和β两种亚型，脂肪组织中主要表达TRα。小类泛素化修饰（SUMO）是近年来发现的一种新的蛋白质翻译后修饰机制。本课题组前期研究发现，脂肪组织中的TRα能被SUMO修饰，SUMO修饰对于脂肪组织中的TRα发挥正常功能具有重要作用。TRα的SUMO修饰缺陷可导致脂肪前体细胞增殖放缓，TRα SUMO修饰位点突变（TRα KI）的小鼠成熟脂肪细胞数量明显减少。同时，脂肪细胞的脂质动员明显受到抑制，TRα KI小鼠血清甘油三酯、游离脂肪酸均明显下降，脂联素水平明显升高。此外，我们还发现，TRα KI小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖。在此基础上，本项目将深入研究脂肪组织中TRα的SUMO修饰影响脂肪组织功能的分子机制，并进一步研究不同生理及病理状态下脂肪组织中TRα的SUMO修饰如何变化，为防治肥胖提供新的思路。

甲状腺激素（TH）及其受体（TR）在调控机体能量代谢的过程中发挥着重要作用。TR分为α和β两种亚型。小类泛素化修饰（SUMO）是一种独特的蛋白质翻译后修饰机制，在蛋白质功能调控中发挥着重要的作用。本项目重点研究了脂肪组织中的TR，尤其深入探讨了TRα及其SUMO修饰在脂肪细胞增殖以及代谢调控中的复杂作用。我们的研究发现：TH能够促进脂肪组织产热，这一作用在棕色脂肪尤为明显，并且主要通过增加棕色脂细胞的数量来实现。进一步研究发现，TH的这一作用主要是依赖于诱导脂肪前体细胞的增殖，通过扩大棕色脂肪组织中的脂肪前体细胞群，进而分化产生更多成熟的棕色脂肪细胞来发挥作用，TH对于脂肪前体细胞的这些作用高度依赖于TRα。我们进一步采用TRα的SUMO修饰位点突变（不能被SUMO修饰）的全身敲入小鼠研究发现，突变小鼠的脂肪含量明显减少。利用原代培养的脂肪前体细胞研究发现，与野生型相比，突变小鼠的脂肪前体细胞增殖能力明显减弱，这提示TH对脂肪前体细胞的作用不仅需要TRα，而且需要依赖于TRα的SUMO修饰。突变的TRα干扰了脂肪前体细胞的细胞周期，影响了细胞从G1期进入S期。与野生型相比，突变小鼠的脂肪前体细胞中参与这一过程的多个关键细胞周期蛋白表达明显减少，这主要与这些蛋白编码基因的启动子区激活转录的CREB结合减少，以及抑制转录的NCoR结合增多有关。在整体水平，与野生型相比，突变小鼠表现为偏高的血糖和偏低的血脂，以及更高的基础代谢率，呼吸商亦高于野生型小鼠，提示突变的小鼠更多的倾向于利用碳水化合物，以上结果表明，TRα的SUMO修饰在机体利用能量底物的选择方面发挥了重要的调节作用。当TRα不能被SUMO修饰时，机体动员脂肪供应能量的能力会受到影响。由此可见，脂肪组织中的TRα对于调控脂肪前体细胞增殖，以及脂肪细胞能量代谢具有重要作用，并且这一作用受到SUMO修饰的影响。