胱氨酸/谷氨酸转运蛋白xCT在原发性渗出性淋巴瘤致病机制中的作用研究

原发性渗出性淋巴瘤（PEL）是一种恶性程度极高的肿瘤，国外研究发现PEL病人的平均生存期仅为6个月，主要见于免疫力低下的AIDS患者及各种器官移植病人。目前对PEL并无特效治疗方案，常规联合化疗效果很不理想，因此很有必要对PEL的致病机理进行深入的研究，开发新型治疗方法。本研究拟在抑制氨基酸转运蛋白xCT可以诱导PEL细胞凋亡的基础上，首先分析阻断xCT功能对细胞凋亡信号通路及蛋白和对PEL细胞中KSHV病毒基因表达的影响，从而阐明其诱发细胞凋亡的分子机制。其次通过基因芯片技术从全基因组水平分析阻断xCT功能对PEL细胞基因表达谱的影响，以期发现受xCT调控的新基因及潜在的药物靶标。最后通过已建立的小鼠PEL肿瘤模型评价xCT抑制剂对PEL的治疗性应用。为今后更好的治疗PEL肿瘤提供有价值的实验依据和方法。

原发性渗出性淋巴瘤（PEL）是一种恶性程度极高的肿瘤，通常认为卡波西肉瘤疱症病毒（KSHV）慢性感染是引起PEL的重要原因，其平均生存期仅为6 个月，主要见于免疫力低下的AIDS 患者及各种器官移植病人。目前对PEL 并无特效治疗方案，常规联合化疗效果很不理想，因此很有必要对PEL 的致病机理进行深入的研究，开发新型治疗方法。本研究拟在抑制氨基酸转运蛋白xCT 可以诱导PEL 细胞凋亡的基础上，进一步探讨相关的分子机制；在全基因组水平研究阻断xCT功能引起的基因表达谱变化，发现潜在新药物靶标；以及探讨xCT抑制剂Sulfasalazine对PEL肿瘤的治疗性应用。经过3年的研究，我们发现xCT抑制剂诱导PEL肿瘤细胞凋亡涉及多种宿主和病毒因子的复杂机制；基因芯片研究表明xCT可以调控超过1000个PEL细胞宿主基因，包括一些新的潜在药物靶标基因；最后利用新建立的PEL免疫缺陷小鼠模型，我们发现xCT抑制剂Sulfasalazine可以显著抑制PEL肿瘤的体内生长（包括抑制腹水生成及脾脏肿大）。我们的研究首次揭示了xCT蛋白在病毒相关肿瘤细胞内新的调控功能和调控网络，体内体外实验首次表明xCT及相关蛋白有望成为抗PEL肿瘤的新药物靶标，从而为今后的临床试验和更好的治疗PEL 肿瘤提供了有价值的实验依据和方法。本项目截止到2014年12月，共发表SCI论文10篇，总影响因子42.578，另有数篇论文正在评审或者撰写中。此外，在本项目科研经费的支持下，课题组培养硕士研究生1名和青年科研人员1名，并与美国路易斯安那州州立大学医学系Chris Parsons教授课题组建立了长期合作关系。