鞘脂代谢通路在AIDS相关卡波西肉瘤中的作用

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiologic agent of Kaposi’s sarcoma (KS), which represents one of the major complications causing AIDS patients death. However, currently conventional chemotherapy has poor effect on AIDS-KS, which requires deeply understanding how the virus interacts with host factors and identifying novel “drug-target”. Sphingolipid metabolism and related productions are important to cell survival/proliferation of a variety of solid tumors. However, its role in viral oncogenesis including HIV/KSHV-associated malignancies and therapeutic values remain mostly unclear. To answer these questions, this study will include: 1) determine the regulation of sphingolipid metabolism by KSHV infection or viral latent proteins; 2) determine the genomic regulatory network by one of key sphingolipid metabolism enzymes, sphingosine kinase (SK2) in KSHV-infected primary endothelial cells; 3) test whether targeting SK2 by novel small-molecular inhibitor, ABC294640, will repress KS tumor progression in xenograft mouse model. We hope our data will lead to innovative mechanistic insights for the role of sphingolipid metabolism in viral oncogenesis and provide the framework for development of sphingolipid-focused therapies and implementation of clinical trials for AIDS-KS patients in future.

导致艾滋病人死亡的病因常见于各种病原体感染所致并发症，包括卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）引起的卡波西肉瘤（KS）,目前针对AIDS-KS无特效疗法，常规化疗效果不理想。课题组的前期研究发现鞘脂代谢通路在KSHV感染及相关肿瘤细胞中具有重要作用，但具体调控的分子机制及相关的药靶潜能目前仍不清楚。本研究拟以KSHV/KS为病毒致癌模型，首先通过代谢组学的方法研究KSHV感染及编码病毒潜伏蛋白调控鞘脂代谢通路的分子机制；其次在全基因组水平研究鞘脂代谢通路关键因子鞘氨醇激酶2 (SK2)在KSHV感染原代内皮细胞中的调控网络，并对下游基因进行功能学验证；最后利用已建立的KS动物模型探讨SK2新型小分子抑制剂的抗KS肿瘤体内疗效。本研究将为阐明鞘脂代谢通路在病毒致癌中作用，改善HIV/KSHV相关肿瘤治疗效果，延长病人生存时间提供有价值实验数据。

导致艾滋病人死亡的病因常见于各种病原体感染所致并发症，包括卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）引起的卡波西肉瘤（KS）,目前针对AIDS-KS无特效疗法，常规化疗效果不理想。深入了解病毒致病机制及与宿主细胞相互作用有助于发现新药物靶标。鞘脂代谢通路虽然在一些固体肿瘤中被发现具有重要作用，但其在病毒致癌中的功能和分子机制目前仍不清楚。本研究以KSHV/KS为病毒致癌模型，首先通过代谢组学的方法研究KSHV感染及编码病毒潜伏蛋白调控鞘脂代谢通路的分子机制；其次在全基因组水平明确了鞘脂代谢通路关键因子鞘氨醇激酶2 (SK2)在KSHV感染原代内皮细胞中的调控网络，发现了一些新的下游基因；利用已建立的KS动物模型证明SK2新型小分子抑制剂具有良好抗KS肿瘤体内疗效。本研究为阐明鞘脂代谢通路在病毒致癌中作用，改善HIV/KSHV相关肿瘤治疗效果，延长病人生存时间提供有价值实验数据。本项目截止到2020年12月，共发表SCI论文15篇，其中影响因子>5的有12篇。在本项目科研经费的支持下课题组培养博士研究生（在读）1名以及青年科研人员1名。