基于重构的恶性实体瘤竞争性内源RNA调控网络解析三氧化二砷作用的分子机制

Arsenic trioxide（As2O3）is a potential malignant tumor therapy drug. Competitive endogenous RNAs (ceRNAs) are risk factors for development and progression of malignant solid tumors. At present, it is a major challenge to systematically dissect the molecular mechanism of As2O3 in malignant solid tumors based on reconfigurable network of competitive endogenous RNAs. From the perspective of systems biology, we used 12 malignant solid tumors as disease models, integrated the multi-omics data derived from next-generation sequencing technology, and constructed As2O3-associated lncRNA, miRNA and mRNA data repository. Furthermore, we proposed a new optimizing strategy to re-construct As2O3-associated ceRNA networks, identify key molecular factors in As2O3-associated ceRNA networks, and dissected As2O3-mediated molecular mechanisms of solid tumorigenesis. Finally, we developed an As2O3-associated competitive endogenous RNA analysis platform in human malignant solid tumors. Our results provide important scientific basis for promoting the development of precision medicine in human malignant solid tumors.

三氧化二砷是一种极具潜力的恶性肿瘤治疗药物。竞争性内源RNA是驱动恶性实体瘤发生发展及恶化的重要因素，基于重构的竞争性内源RNA系统地剖析三氧化二砷在恶性实体瘤中的分子机制仍然是当前一项具有挑战意义的课题。本课题从计算系统生物学角度，以12种恶性实体瘤为疾病模型，基于新一代测序技术，构建恶性实体瘤下三氧化二砷关联的分子因子（lncRNA、miRNA、mRNA）资源库，提出重构三氧化二砷与恶性实体瘤竞争性内源RNA交互网络新策略，识别以三氧化二砷为中心的恶性实体瘤竞争性内源RNA交互网络的关键节点，解析三氧化二砷在竞争性内源RNA驱动的恶性实体瘤中的分子机制，从而构建三氧化二砷多靶相关的恶性实体瘤竞争性内源RNA信息学分析平台。该项目的实施为实现恶性实体瘤的精准治疗提供重要科学依据。

本项目按原计划完成。在本项目中，我们基于新一代测序技术和芯片技术建立与完善癌症组学数据库，融合非编码RNA（lncRNA、miRNA）和mRNA转录图谱构建以三氧化二砷为中心的恶性实体瘤竞争性内源RNA交互网络，深入剖析三氧化二砷相关的竞争性内源RNA的表达模式及竞争性调控机制，进而挖掘三氧化二砷与恶性实体瘤竞争性内源RNA交互网络中的关键节点，解析三氧化二砷在治疗由竞争性内源RNA驱动的恶性实体瘤中的作用机制。我们还进一步扩展了本研究工作，建立了2个实验证实的人类非编码RNA与癌症关联平台。我们通过搜索了超过6500篇文献获取了实验支持的lncRNA和人类癌症之间的相互联系从而构建Lnc2CancerV2.0数据库，该平台包含1614lncRNA和165种癌症亚型之间的4989个lncRNA-cancer相互关系对。新加入实验支持的多种癌症中循环lncRNA、药物抵抗相关lncRNA以及预后相关的lncRNA并补充lncRNA在癌症中的调控机制，包括microRNA(miRNA)、转录因子(TF)、遗传变异和甲基化调控。随后我们开发了LncTarD综合资源平台，该平台提供了lncRNA-靶基因调控及其影响的生物功能、lncRNA介导的人类疾病调控机制。平台涵盖2,845对关键的lncRNA-靶基因调控关系，涉及178种人类疾病相关的490个lncRNA和1,052个靶点。同时还提供了lncRNA介导的调控机制、疾病相关lncRNA-靶基因调控在人类疾病中的重要生物学功能、人类疾病耐药性或敏感性有关的lncRNA-靶基因调控以及来自癌症基因组图谱(TCGA)的转录组数据，进而刻画lncRNA-靶基因调控的功能动态性。本项目共发表SCI论文4篇，研究论文发表在国外著名生命科学杂志《Nucleic Acids Research》、《Oncogene》以及《Molecular Therapy Nucleic Acids》杂志上。更重要的是，我们以人类常见恶性肿瘤为例，证实了非编码RNA在肿瘤发生发展中的重要作用和生物功能，解析三氧化二砷在治疗由竞争性内源RNA驱动的恶性实体瘤中的作用机制。研究成果为指导疾病的病因学和病理学研究以及疾病的靶向治疗提供了可靠的理论依据，具有潜在的社会效益和经济价值。