Circular RNA作为竞争性内源RNA在癌症转移中的调控网络研究

By focusing on the circRNA-based cancer metastasis regulatory network, we aim to identify the key circRNA and miRNA-mediated regulatory motifs, which may are potential diagnostic or predictive biomarkers in cancers..This proposal has three aims: .Aim 1) Large-scale inference of competing endogenous circRNAs as the sponge to neutralize the inhibitory effects of miRNAs by using TCGA pan-cancer data and construction of circRNA and miRNA-mediated human cancer regulatory network (CMN);.Aim 2) Focusing on cancer metastasis, we will intersect our curated metastasis promoting and suppressing genes to the CMNs from Aim 1 to construct circRNA and miRNA-mediated human cancer metastasis regulatory network (CMMN) and to prioritize the key circRNAs from the metastasis-specific regulatory networks based on topological importance;.Aim 3) For proof-of-concept, we will test the top candidate circRNAs and their relevant miRNAs and targeting metastasis-related genes in colorectal cancer tissue samples. By further exploration of the relationship between the key circRNAs and the clinical information such as survival periods, we will build an effective strategy to develop the circRNA-based biomarkers for diagnosis in colorectal cancer.

本申请将着重研究circular RNA (circRNA) 通过竞争性结合miRNA对癌症转移相关基因的调控影响。我们前期研究发现癌症转移抑制基因受到miRNA的调控并在卵巢癌转移样本中发生差异表达。本申请中我们将结合前期研究结果，利用TCGA泛癌症基因组学数据及收集到的癌症转移促进基因和抑制基因，构建circRNA与miRNA相互作用介导的癌症转移基因调控网络及生物信息学网络分析平台。通过系统网络分析，探索癌症转移中circRNA对转移促进基因和抑制基因的调控机制，发现重要的circRNA及其影响的miRNA和癌症转移基因，检测这些circRNA在结直肠癌肿瘤组织中的表达水平，阐明circRNA在癌症转移中的效应途径，并探讨circRNA与患者临床参数之间的关系及与患者生存预后的相关性。

项目的背景：.circRNA是一种具有封闭环结构和高稳定性的单链RNA，通过结合miRNA或RNA结合蛋白质等来调控基因表达。由于其稳定性和特异性，circRNA是肿瘤诊断和预后的理想生物标志物。因此深入研究circRNA潜在的生物功能，将极大地促进癌症相关的诊断和治疗。..主要研究内容：.通过对结直肠癌样本和癌旁正常组织样本的circRNA测序、表达谱检测及数据分析，得到了结肠癌相关的circRNA。利用基因共表达方法对circRNA的功能进行注释。.基于circRNA的测序数据，找到了重要的circRNA相关的调控模体。通过细胞生物学实验验证了circRNA对癌症和靶基因的影响。.通过对人类基因组中的circRNA相关的表达、遗传变异等的数据挖掘，建立了circRNA的遗传变异和表达数据库。.通过文献挖掘，建立了癌症转移基因、癌症起始基因、人类白血病基因、人类EMT相关基因、人类脑癌相关基因数据库。..重要结果：.通过对结直肠癌样本和癌旁正常组织样本的circRNA测序和lncRNA+mRNA芯片表达谱检测及数据分析，得到了结肠癌相关的circRNA，并利用基因共表达方法对circRNA的功能进行注释。.基于circRNA的测序数据，找到了重要的circRNA与miRNA的调控模体circMET-MET-miR410-3p。通过细胞生物学实验验证了调控模体中circMET作为miR410-3p的分子海绵调控MET进而促进结直肠癌细胞的增殖。。.通过对人类基因组中的circRNA的广泛的遗传注释及对circRNA相关的大量表达谱和差异表达数据的分析，建立了在线的circRNA遗传变异数据库和circRNA表达谱数据库，为深入挖掘癌症中与circRNA相关的新的机制提供依据。.建立了癌症转移基因、癌症起始基因、人类白血病基因、人类EMT相关基因、人类脑癌相关基因数据库。利用组学数据建立了针对四种女性癌症的基于机器学习方法的生存预测模型。为基于circRNA的癌症相关的生物通路和调控机制研究打下基础。..关键数据及其科学意义：.在国内外高水平学术期刊上发表论文6篇，培养研究生3名。.通过对circRNA在癌症中的表达、调控、遗传变异等功能机制的分析，可以为针对癌症的精准药物治疗提供新的途径，也可能为不同癌症患者的生存机制研究提供依据。