以IDO-TTS平衡格局为靶标的移植物抗宿主病发病机制及防治策略研究

移植物抗宿主病（GVHD）已成为骨髓/造血干细胞移植临床应用的主要制约因素，树突状细胞（DC）是诱导致病T细胞增殖活化并致GVHD的关键。DC除可诱发免疫反应外还能诱导免疫耐受，吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的表达是DC行使抑制功能的关键。我们在类风湿性关节炎的研究中发现自身反应T细胞高表达色氨酰-tRNA合成酶（TTS），能拮抗IDO+DC的抑制作用，导致其持续存在并致病。提示IDO-TTS平衡紊乱是免疫相关疾病发生的重要原因。已知IDO在GVHD中上调表达但保护作用局限，而我们发现GVHD中致病CD8+T细胞TTS表达升高，与GVHD病程相关。提示IDO-TTS失衡也可能调控GVHD发生。本项目拟在揭示IDO-TTS失调在GVHD发病中的作用的基础上，以IDO-TTS为靶向，采用增强DC上IDO效应和削弱T细胞上TTS效应等途径，探讨利用DC免疫抑制作用防治GVHD的新策略。

移植物抗宿主病（GVHD）已成为骨髓/造血干细胞移植临床应用的主要制约因素，树突状细胞（DC）是诱导致病T细胞增殖活化并致GVHD的关键。DC除可诱发免疫反应外还能诱导免疫耐受，吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的表达是DC行使抑制功能的关键。我们在类风湿性关节炎的研究中发现自身反应T细胞高表达色氨酰-tRNA合成酶（TTS），能拮抗IDO+DC的抑制作用，导致其持续存在并致病，提示IDO-TTS平衡紊乱是免疫相关疾病发生的重要原因。已有研究证实，IDO在GVHD中上调表达但保护作用局限，我们研究发现GVHD中致病CD8+T细胞TTS与DC的IDO在疾病发生发展过程中都上调表达，且TTS上调表达更加迅速和显著；TTS异常高表达促进GVHD受鼠体内CD8+T细胞的增殖并抑制其凋亡，进而促进疾病发生发展；我们进一步通过尝试调节IDO-TTS格局来改善疾病状态，结果发现过继转移IDO+DC或通过TTS抑制剂色胺等处理均可达到改善IDO-TTS表达及功能格局及缓解GVHD疾病发生及组织持续损伤的目的，且此类方法均不影响异体反应性CD8+ T细胞的GVL/GVT效应，故我们认为以改善IDO-TTS表达及功能格局为靶向的GVHD治疗方法具有临床可行性和可应用潜质。此研究对于进一步阐明GVHD病理生理机制及为临床提供GVHD防治新策略和提供重大参考依据。