以Ezh2为靶标的移植肾急性排斥反应发病机制及防治策略的研究

Ezh2是哺乳动物细胞中重要的组蛋白甲基转移酶之一，是重要的表观遗传调控因子，参与调控多种肿瘤的发生及发展，也参与了免疫应答过程中T、B细胞的增殖及分化等过程。 我们的前期研究发现Ezh2在活化的效应性T细胞中的表达水平显著升高，抑制Ezh2能够下调造血干细胞移植后供体源性T细胞的免疫应答和效应功能，进而阻止移植后移植物抗宿主病的发生，提示了Ezh2在T细胞介导的移植排斥免疫效应中的重要作用。本项目拟以同种异基因近交系大鼠的肾移植模型为研究对象，研究Ezh2的表达水平与移植肾急性排斥反应的相关性；观察调控异体反应性淋巴细胞中Ezh2的表达对移植肾急性排斥反应的防治效果；探讨Ezh2对异体反应性淋巴细胞的调控作用。通过上述研究，力图阐明Ezh2的表达及功能格局在急性排斥反应中的作用机制，探讨利用Ezh2为靶向分子防治移植肾急性排斥反应的新策略。

DZNep作为一种组蛋白甲基化抑制剂，具有调控T细胞所介导的免疫应答的能力。DZNep调控T细胞免疫应答的机制很可能与DZNep所致的组蛋白甲基转移酶EZH2的删除有关。我们的前期研究证实，DZNep能够调控同种异基因T细胞的免疫应答，进而抑制同种异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）的发生。然而，目前关于DZNep是否能够预防实体器官移植后移植物排斥反应的研究尚无报道。因而，我们研究了DZNep对肾移植术后移植肾急性排斥反应的防治效果。我们建立了同种异基因大鼠肾移植模型（Wistar大鼠为供体大鼠、Lewis大鼠为受体大鼠）并对受体大鼠术后予以DZNep处理以观察对移植肾急性排斥反应的防治效果。我们再肾移植术后第5天获取受体大鼠的移植肾及外周血标本，进行病理学检测及相关机制方面的研究。我们的研究发现： 相较于对照组大鼠，DZNep能够显著减轻大鼠肾移植术后移植肾的病理损伤及炎症浸润；DZNep处理的受体大鼠移植肾及外周血中T细胞的数量显著降低；DZNep能够促进异体反应性T细胞的活化及效应性T细胞的凋亡；DZNep可抑制外周血中相关炎性细胞因子的产生；DZNep可以降低肾移植术后外周血活化T细胞中EZH2 的表达。我们的研究证实，DZNep的体内使用可以在大鼠肾移植模型中抑制同种异基因T细胞介导的免疫应答，进而减轻移植肾急性排斥反应，也显示出DZNep有望成为防治实体器官移植后排斥反应的新药物的极大可能性