p25/Cdk5相关通路在苯并(a)芘致神经细胞凋亡中的作用和机理研究

最新研究表明苯并[a]芘（B[a]P）可致学习记忆损害和神经细胞凋亡，可能与神经退行性疾病发生有关。 B[a]P主要引起氧化应激和DNA损伤，可形成p25/Cdk5复合体。最新文献提示DNA断裂可通过p25/CDK5-ATM重启神经元细胞周期，诱导神经元凋亡；过表达p25的神经细胞经p25/Cdk5-HDAC1引起神经元细胞周期重启，诱导神经细胞凋亡；苯并(a)芘致神经细胞凋亡是否存在p25/CDK5-ATM和p25/CDK5-HDAC1通路的作用？二者的关系是什么？本课题通过体内体外实验，应用RNAi、免疫共沉淀技术、Western-blot和Realtime-PCR等方法，研究p25/CDK5-ATM和p25/CDK5-HDAC1通路在苯并(a)芘致神经细胞凋亡中的作用及关系，为苯并(a)芘致学习记忆损害提供基础资料，可为探索苯并(a)芘神经退行性疾病的关系提供基础。

以苯并[a]芘（B[a]P）为代表的多环芳烃类物质是明确的人类致癌物，广泛存在于生产和生活环境中。研究显示B[a]P可致学习记忆损害，可能与神经退行性疾病发生有关。按照计划书，本项目从 B[a]P引起氧化应激和DNA加合物出发，研究其与神经退行性变密切相关的标志性生物学变化的关系，我们增加了磷酸化tau蛋白的检测，体内实验发现随着B[a]P染毒剂量的增加和染毒时间的延长，氧化应激和DNA加合物增加存在剂量和染毒时间依赖性，脑组织tau蛋白磷酸化水平和神经细胞凋亡增加，进一步提示了多环芳烃暴露与神经退行性变之间存在可能的联系。同时发现p25、Cdk5、磷酸化ATM、E2F、磷酸化Rb、p53和磷酸化p53与B[a]P间存在剂量反应关系和时间反应关系，通过体外神经元培养模型，通过不同的染毒溶度和不同染毒时间以及应用CDK5的特异抑制剂，进一步明确了 B[a]P从p25/CDK5-ATM重启神经元细胞周期，引发凋亡，这可能是B[a]P引发神经细胞凋亡的主要途径。而与细胞周期变化相关的HDAC1的变化体内外实验结果不一致，尚需证实。随着我国工业化的发展，能源消耗的增加，以及汽车的普及，苯并[a]芘暴露水平升高，部分工业区水平长期较高，且每个人几乎都长期接触B[a]P，其神经毒性会严重影响人群的生活质量和精细工作能力。我们的结果提示苯并(a)芘导致记忆功能降低可能与神经退行性疾病发生有关，苯并(a)芘所引起的神经毒性可能是一个非常重要的公共卫生问题。