新生儿缺氧缺血性脑水肿机制研究

The level of cerebral edema is a key prognostic factor for neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE). Due to the lack of human physiologically relevant in vitro and in vivo models for HIE, there islimited information on the mechanisms how central nervous system maintain water balance after HIE, and there are very few effective therapeutic interventionsto treat HIE-induced cerebral edema. To overcome this challenge, I propose to genetically modify human embryonic stem cells (hESCs) to purify astrocytes differentiated from hESCs, and to establish immune system humanized HIE model. Using these in vitro and in vivo models, I propose to investigate the roles of TLR4, NF-kB, AQP4 and various cytokines in HIE-induced cerebral edema, and explore new strategies to treat HIE-induced cerebral edema.

脑水肿程度是决定新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）病情和预后的一个最重要因素，由于缺乏与人生理相关的体外及体内模型，目前对HIE中枢神经系统中水的聚集和清除的分子机制知之甚少，所以现对HIE脑水肿仍然缺乏根本性的治疗措施。为了克服这一挑战，本课题将通过基因修饰人类胚胎干细胞而纯化其分化而得的星形胶质细胞，以及建立具有人免疫系统功能的“人源化鼠缺氧缺血性脑水肿模型”进行体外和体内实验，研究TLR4， NF-κB，AQP4和炎症因子在人类缺氧缺血性脑水肿中的调控通路，探索缺氧缺血性脑水肿治疗新策略。

脑水肿程度是决定新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy,HIE）病情和预后的一个最重要因素，降低脑水肿的程度已成为治疗新生儿HIE的主要策略。由于目前对中枢神经系统中水的聚集和清除的分子机制知之甚少，以致现在仍然缺乏脑水肿根本性的治疗措施。. 本课题成功改良了诱导人类胚胎干细胞分化为星形胶质细胞的方法，制作了人源化鼠缺氧缺血性脑水肿模型和人源星形胶质细胞水肿模型，设计并合成了一种基于喹喔啉酮支架的近红外荧光探针QSN，用于标记人类胚胎干细胞诱导分化来源的细胞，通过人类胚胎干细胞诱导分化为星形胶质细胞全转录组测序研究，发现缺氧缺血性水肿组星形胶质细胞与对照组比较，存在明显差异表达基因CITED2，CYP1A1 ,PDK4，HSPA6，NR4A2，MT1E等，正在进行差异表达基因的基因编辑工作，研究差异表达基因的表达与细胞水肿程度以及AQP4，炎症因子等的调控关系，探索缺氧缺血性脑水肿机制，为探索新生儿缺氧缺血性脑水肿的治疗方案奠定基础。