芳烃自由基螺环化反应中间体的邻位区域选择性捕捉及其应用研究

Reaction efficiency and selectivity are important factors to evaluate the reaction. It is generally accepted that it remains difficult to construct quaternary carbon with high efficiency in organic chemistry. To date, there are two elegant methodologies including rearrangement reaction and dearomatization reaction to be developed for the formation of quaternary carbon center. Among the dearomatization reactions, transitional metal catalysis, electrophilic ipso-cyclization and radical spiro-cyclization were always employed for the synthesis of architectures with acyclic or cyclic quaternary carbon center. However, these achievements were intensively focused on developing various types of spiro-cyclization with an aim to improve the efficiency of providing quaternary carbon, and it is surprised to find that reaction selectivity in this field did not attract enough attention. .As such, in this program we would like to explore an ortho-functionalization of spiro-intermediate in radical spiro-cyclization of arene. In the process, directing group-assisted transitional metal catalysis and "Lone Pair Electrons" strategy will be used to trap the spiro intermediate in radical spiro-cyclization of arene to realize intramolecular and intermolecular ortho-functionalization. By using different substrates, intramolecular amide, carbonyl group, (2-pyridinyl)methyl and triple bond will be employed to seize the spiro intermediate in intramolecular ortho-functionalization, and hydroxyl group, amino, isocyano, and trifluoromethylthio group will be installed into spirocycles in an intermolecular fashion. More importantly, an array of privileged structure-containing poly-spirocycles as well as total synthesis of two bioactive natural products Sibirine and Plicane will be reached by the strategies proposed in this program.

在有机反应中，反应效率和选择性是衡量一个反应的关键指标之一。我们知道季碳中心的构建是当今有机合成中的一个难点之一。迄今为止，重排反应及去芳化策略已经成为两种高效地构建季碳中心的方法。在已经发展的去芳化反应中，过渡金属催化和亲电型的螺环化反应和自由基螺环化反应广泛地运用于构建非环状、环状季碳中心。不难发现，已报道的成果中，着重研究了不同类型的螺环化反应模式，提高了构建季碳中心的效率。而螺环化反应中的选择性问题没有引起足够重视。.基于此，本项目将研究自由基的螺环化反应中间体的邻位区域选择性捕捉问题。研究过程中，将采用过渡金属导向策略及孤对电子稳定策略来研究芳烃自由基螺环化反应中间体被酰胺、羰基、吡啶甲基及炔键的分子内邻位选择性捕捉，及被羟基、氨基、异氰、硫三氟甲基和磷酯基分子间的邻位捕捉。并将上述设计运用于含烯酮骨架的多并螺环化合物的合成及天然产物Sibirine和Plicane全合成中。

在有机反应中，反应效率和选择性是衡量一个反应的关键指标之一。我们知道季碳中心的构建是当今有机合成中的一个难点之一。迄今为止，重排反应及去芳化策略已经成为两种高效地构建季碳中心的方法。在已经发展的去芳化反应中，过渡金属催化和亲电型的螺环化反应和自由基螺环化反应广泛地运用于构建非环状、环状季碳中心。不难发现，已报道的成果中，着重研究了不同类型的螺环化反应模式，提高了构建季碳中心的效率。而螺环化反应中的选择性问题没有引起足够重视。.基于此，本项目将研究自由基的螺环化反应中间体的邻位区域选择性捕捉问题。研究过程中，本项目实现了无金属条件下溴自由基、硫自由基和硒自由基对炔烃的alpha-加成反应，反应中生成的烯基自由基通过自由基ipso-环化反应对芳烃加成形成芳烃自由基螺环化反应中间体。通过研究发现，采用孤对电子稳定策略，可实现该芳烃自由基螺环化反应中间体被含氮原子、氧原子的基团分子内邻位选择性捕捉。同时，也研究了芳烃自由基螺环化反应中间体被含碳原子的基团分子内邻位选择性捕捉情况，及被羟基分子间邻位捕捉。这些研究表明：该芳烃自由基螺环化反应中间体的分子间的邻位捕捉较难发生。一般分子间的反应都是以对位捕捉为主。本项目发表SCI论文40余篇，授权中国专利9篇，培育省级课题1项，企业横向课题4项，培养了硕士研究生8名，实现了阿立哌唑、西洛他唑等药物关键中间体的合成。