环形RNA和Pink1调节细胞自噬和心肌梗死的分子机制研究

Autophagy is a key process for maintaining cell homeostasis. Many studies have revealed that myocardial cell autophagy is abnormal in cardiovascular disease, but the molecular mechanism of cell autophagy in the heart remains unclear. Circular RNA (circRNA) is a recently discovered covalently closed RNA that plays an important regulatory role in a variety of diseases. CircRNA is abnormally expressed in cardiac diseases such as heart failure and myocardial infarction. Pink1 is an important regulator in mediating the selective degradation of mitochondria by autophagy. Thus, we aim to study: (1) To study the role of circRNA-ACR in cardiomyocyte autophagy and myocardial infarction; (2) To investigate the role of PINK1 in cardiomyocyte autophagy and myocardial infarction; (3) To reveal the signal axis that composed of circRNA-ACR and Pink1 in the regulation of cardiomyocytes autophagy. It is of great significance to explore the signal axis that participates in regulating myocardial infarction and to reveal the molecular mechanism of circRNA in regulating autophagy. The study of the mechanism of autophagy will provide a new intervention strategy for the treatment of cardiovascular diseases.

自噬是维持细胞稳态的关键过程。许多研究揭示在心血管疾病中，心肌细胞自噬发生异常，但是细胞自噬在心血管疾病中的分子机理还未被完全了解。环状RNA(circRNA)是新近发现的一类形成共价闭合的RNA，circRNA在多种疾病中发挥了重要的调控作用。CircRNA在心力衰竭、心肌梗死等疾病中表达异常。Pink1也是参与线粒体经由细胞自噬途径降解的重要因子。据此，本项目拟探究circRNA和Pink1调节细胞自噬和心肌梗死的分子机制。研究目标为：（1）研究circRNA-ACR在心肌细胞自噬和心肌梗死中的作用；（2）探究Pink1在心肌细胞自噬和心肌梗死中的作用；（3）揭示circRNA-ACR和Pink1参与调控心肌细胞自噬及心肌梗死的信号轴。探索和揭示circRNA参与自噬调控的分子机制具有重要意义，将为治疗心脏疾病提供新的干预策略。

心血管疾病（CVDs）的发病机制复杂，威胁着人类健康。心肌细胞死亡是CVD病理生理基础的重要参与者。项目在执行过程中完成了已有的研究计划，并揭示了miRNA、piRNA、circRNA等非编码RNA在心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、心肌细胞坏死等过程中的信号通路以及作用机制。发现如下重要结果：1.发现miR-153-3p通过调控Mfn1的表达促进心肌肥厚中的线粒体分裂。揭示了一种新的信号通路，由NFATc3、miR-153-3p和Mfn1所组成。2.发现piRNA-10555参与调节心肌细胞坏死。3.发现piRNA HAAPIR通过乙酰化机制调节心肌梗死过程中心肌细胞死亡。HAAPIR-NAT10-TFEC-BIK组成了一个信号通路。4.发现piRNA CHAPIR通过调节METTL3依赖的Parp10 mRNA的N6甲基腺苷甲基化影响心肌细胞肥大。piRNA介导的RNA表观遗传机制参与了心肌细胞肥大的调节，CHAPIR-METTL3-PARP10-NFATC4组成了一个信号通路。5.发现了circRNA CNEACR通过Foxa2调节心肌细胞坏死。CNEACR/HDAC7/Foxa2/RIPK3组成的信号通路，参与调节心肌细胞坏死。6.对circRNA在心血管疾病中的功能进行了综述。7.对铁死亡在心血管疾病中的作用和机制进行了综述和展望。8.对REDOX反应在调节和治疗心血管疾病中的作用进行了综述。9.对piRNA在疾病中的作用进行了综述。将研究工作发表为正式收录的学术论文8篇，获批中国国家知识产权局的专利4项。