miR-421调控的线粒体分裂在心肌细胞凋亡中作用机制的研究

Cardiovascular diseases remain top major killers worldwide. Recent studies found that mitochondrial fission plays a determinant role of cardiomyocytes apoptosis. It has also been found that miRNAs participates in regulating mitochondrial fission and cardiomyocytes apoptosis. Recently, it has been reported that loss of Pink1 results in sever impairment of cardiac function, and Pink1 is important for mitochondrial function. Although Pink1 provides critical protection against oxidative stress, the underlying mechanism remains elusive. Thus, this project aims at exploring the function of Pink1 in cardiomyocytes and includes following research contents: 1) To study the role of Pink1 in mitochondrial fission and cardiomyocytes apoptosis; 2) To elucidate whether miR-421 regulates mitochondrial fission and cardiomyocytes apoptosis, 3) To test whether miR-421 targets to Pink1 3’UTR during cardiomyocytes apoptosis; 4) To explore the molecular mechanism that involves miR-421 and Pink1 in regulating mitochondrial fission and cardiomyocytes apoptosis during myocardial infarction. This study will identify the regulation mechanism of Pink1 in myocardial infarction. The accomplishment of the project would shed new light on the function of Pink1 in cardiomyocytes and provide de novo therapeutic targets for the treatment of cardiovascular disease.

心血管疾病严重威胁人类的生命。心肌细胞线粒体分裂在心肌细胞凋亡过程中也起着决定性的作用。miRNA参与调节心肌细胞线粒体分裂以及心肌细胞凋亡。近年来研究表明Pink1缺失将严重损害心脏功能，Pink1在抵抗氧化应激诱导的心肌细胞凋亡过程中具有重要作用，然而其调控机制还仍未明了。据此，本项目拟研究Pink1的潜在上游调控因子miR-421在心肌细胞线粒体分裂以及心肌细胞凋亡过程中的作用。研究内容主要包括：1）研究Pink1在心肌细胞线粒体分裂以及凋亡中的作用；2）探究miR-421对线粒体分裂以及凋亡的调控；3）探讨miR-421是否通过作用于Pink1的3’UTR调控线粒体分裂以及凋亡；4）在整体动物模型中研究miR-421和Pink1在心肌梗死中的作用机制。本研究将首次探明Pink1在心肌细胞凋亡过程中的调控机制，为心血管疾病的预防和治疗提供新的靶点，具有重要的理论和实际意义。

在我国，随着经济快速发展，生活条件逐渐改善，心血管疾病越来越成为对人民的健康的主要威胁。心血管疾病已然成为人类健康的头号杀手。在我国居民主要疾病死亡构成比中，心血管疾病占居首位，是我国疾病患者的第一大致死原因。研究心肌细胞凋亡中的线粒体分裂，探求细胞凋亡在心血管疾病发病中的细胞生物学基础，探寻调控心肌细胞凋亡的关键调控因子，并阐明其分子机理对于心血管疾病的防治、发现新的药物靶点具有重要的意义。我们的研究发现小鼠心脏中miR-421调节Pink1的活性，参与心肌细胞线粒体分裂，对线粒体具有保护作用，揭示了Pink1、miR-421参与的信号通路。基于以上研究基础，我们进一步探究了Pink1的磷酸激酶活性，发现了Dnmt3b参与调控Pink1启动子的DNA甲基化，并且Fam65B是Pink1下游的潜在磷酸化靶标，而Dnmt3b的功能受circRNAACR的调节，从而揭示了ACR-Pink1-FAM65B的信号通路，是心脏疾病诊断和治疗的潜在靶点。顺利完成计划的研究任务。