基于PI3K(β)/mTOR双靶标的2-双芳基脲嘧啶骨架类似物的设计合成及其抗肿瘤活性研究

PI3K/mTOR dual inhibitors have more significant antitumor activity than selective PI3K or mTOR inhibitor. Compared with PI3Kα inhibiors, PI3Kβ inhibitors are reported to have some advantages: 1) with potent inhibitory activity against tumor cells in which PTEN gene is in difficiency; 2) without the risk of insulin resistance. Therefore, novel PI3K(β)/mTOR dual inhibitors are chosen as our program aim. According to the SAR of 2-diaryl urea derivatives reported in literature, we design 4 series of novel pyridimine skeleton derivatives, in which, the arylureidophenyl group, aryl aldehyde semicarbazonyl group, or “aryl-linker-aryl group” are introduced to 2-position. By virtual screening using molecular docking(FlexX), the compounds with better alignment with target kinase will be selected to be synthesized. Now, the synthetic routes have been determined. In the next phase, 300 compounds will be designed and synthesized, and tested their antitumor activity in vitro and in vivo. Their SARs will be discussed and will provide useful information for the development of new type of PI3K(β)/mTOR dual inhibitors.

PI3K/mTOR双重抑制剂较单一抑制剂抗肿瘤活性高且减少肿瘤耐药性的发生。与PI3Kα抑制剂相比，PI3Kβ抑制剂对PTEN缺失肿瘤具有显著活性并且无引起胰岛素抵抗的风险。基于此，本课题组选择结构新颖的PI3K/mTOR、PI3K(β)/mTOR双重抑制剂作为研究目标。参考文献报道的2-芳脲基苯基类衍生物的构效关系，并结合本实验室前期研究，以杂环并[3,2-d]嘧啶环、4-氨基喹(唑)啉环、嘧啶酮环作为结构骨架，将芳脲基苯基、芳醛缩氨基脲苯基以及将脲片断的类似结构如N-乙酰基腙基、氨基磺酰氨基、乙酰氨基等作为Linker的双芳基结构引入2位，共设计了4个系列的化合物。采用FlexX对接法进行虚拟筛选，选择与靶标契合性好的分子作为目标化合物。已初步确立目标化合物的合成路线。拟进一步合成300余个化合物，测试其抗肿瘤活性，并总结构效关系，为发现新型PI3K(β)/mTOR双重抑制剂奠定基础。

PI3K/mTOR双重抑制剂较单一抑制剂抗肿瘤活性高且减少肿瘤耐药性的发生。与PI3Kα抑制剂相比，PI3Kβ抑制剂对PTEN缺失肿瘤具有显著活性并且无引起胰岛素抵抗的风险。基于此，本课题组选择结构新颖的PI3K/mTOR、PI3K(β)/mTOR双重抑制剂作为研究目标。Gedatolisib是Pfizer公司开发的新型PI3K/mTOR双重抑制剂，也是第一个进入临床试验的静脉注射PI3K/mTOR双重抑制剂。在新化合物的设计中，拟以其作为先导化合物，对其合成工艺进行研究，为新化合物的合成提供基础，并且为活性研究提供对照品。参考文献报道的2-芳脲基苯基类衍生物的构效关系，并结合本实验室前期研究，以杂环并[3,2-d]嘧啶环、4-氨基喹(唑)啉环、嘧啶酮环等基团作为结构骨架，将芳脲基苯基、芳醛缩氨基脲苯基以及将脲片断的类似结构如N-乙酰基腙基、氨基磺酰氨基、乙酰氨基等作为Linker的双芳基结构引入2位，共设计了7个系列的化合物。采用FlexX对接法进行虚拟筛选，选择与靶标契合性好的分子作为目标化合物。确立目标化合物的合成路线。进一步合成了200余个化合物，并对涉及顺反异构化合物进行了构型研究。完成申请国内发明专利CN201711012200.9、CN201911021259.3和CN201911345321.4共3项，培养硕士生7名；发表SCI源期刊文章1篇（Bioorganic Chemistry. 2019, 90, 103086），1篇SCI相关文章处于修稿中（Bioorganic Chemistry, 2020），1篇SCI相关文章处于外审阶段（European Journal of Medicinal Chemistry. 2020），中文期刊文章1篇（中国药物化学杂志, 2017, 4, 29-33.）。采用四氮唑盐还原法(MTT法)，以H460(人肺癌细胞)、 MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)、HCT-116(人结肠胃癌细胞)、PC-3(前列腺癌细胞)和A549(肺癌细胞)等为测试细胞株，对所合成系列化合物进行了细胞增殖抑制活性测试。在此基础上，对其抗肿瘤活性构效关系进行了探讨，并建立目标化合物作为PI3K抑制剂的体外抗肿瘤活性与构效关系研究模型，为发现新型PI3K(β)/mTOR双重抑制剂奠定基础。