基于非P-gp底物的含吲哚啉-2-酮结构的4-噻唑烷酮类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

The overexpression of P-glycoprotein (P-gp) in tumor cells causes multidrug resistance, which is the major causes of failures of chemotherapy of human malignancies. Non-P-gp-substrate drugs are effective strategies for overcoming MDR of tumors. A series of 2-phenylimino-4-thiazolidinones were reported to have cytotoxicity against P-gp overpressing tumor cells. Indoline-2-one derivatives were also reported to have potent anticancer activity. Based on these two privileged structures, two series of 4-thiazolidinones (4-imidazolinones) containing the indoline-2-one moiety were designed. By virtual screening using homology modeling and molecular docking,the compounds which are weak P-gp-substrates will be selected to be synthesized and tested their anticancer activity. Now, their synthetic routes have been developed and 80 compounds have been prepared. Among them, there are 22 compounds which showed potent selective cytotoxicity against H460/TaxR. In the next phase, 150 compounds will be designed and synthesized, and their anticancer activity will be determined. The structure-activity relationship will be discussed and it will provide useful information for the further study.

肿瘤化疗过程中产生的多药耐药性是药物疗效降低的主要原因，而P-糖蛋白( P-gp)的过表达是其产生的重要机制。非P-gp底物的抗肿瘤药物研究是解决肿瘤多药耐药性的有效途径。文献报道2-苯亚氨基-4-噻唑烷酮类化合物对P-gp高表达的肿瘤细胞具有细胞毒作用。本课题组采用骨架跃迁和拼合原理在4-噻唑烷酮的2位引入优势结构吲哚啉-2-酮，连接基团为双键或者亚基腙基，共设计了两个系列的4-噻唑烷酮(咪唑烷酮)类衍生物。采用同源模建和分子对接进行化合物与P-gp结合的虚拟筛选，选择分子模拟水平上与P-gp结合弱的化合物作为目标化合物进行抗肿瘤活性研究。目前已打通合成路线并制得80个化合物，其中，有22个对耐药肿瘤细胞株H460/TaxR表现出显著的选择性细胞毒作用。拟进一步合成150余个新化合物，测试其体外抗肿瘤细胞活性，并总结目标化合物为非P-gp底物的抗肿瘤构效关系，指导后期研究。

肿瘤化疗过程中产生的多药耐药性是药物疗效降低的主要原因，而P-糖蛋白( P-gp)的过表达是其产生的重要机制。非P-gp底物的抗肿瘤药物研究是解决肿瘤多药耐药性的有效途径。文献报道2-苯亚氨基-4-噻唑烷酮类化合物对P-gp高表达的肿瘤细胞具有细胞毒作用。本课题组采用骨架跃迁和拼合原理在4-噻唑烷酮的2位引入优势结构吲哚啉-2-酮，在5位引入取代的苯亚甲基、取代的吲哚-3-亚甲等，同时采用同源模建和分子对接进行化合物与P-gp结合的虚拟筛选，选择分子模拟水平上与P-gp结合弱的化合物作为目标化合物进行合成。设计并合成了一系列含有吲哚啉-2-酮片断的4-噻唑烷酮类衍生物近100个。该系列化合物已申请发明专利（CN201410681440.8），并对其构型进行了研究。采用四氮唑盐还原法(MTT法)，以H460(人肺癌细胞)、 MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)为测试细胞株，对所合成的3-取代氨基烷基-5-(1-取代苄基吲哚次甲基)-2-(2-吲哚酮-3-亚基)噻唑烷-4-酮类化合物进行了细胞增殖抑制活性测试。在此基础上，对其抗肿瘤活性构效关系进行了探讨。.对36个具有代表性化合物的抗耐药肿瘤活性进行了研究。采用SRB法测定了36个化合物对人白血病细胞株K562/A（耐药株）和K562/S （敏感株）的细胞毒活性。应用Rho123转运抑制实验，研究了目标化合物对P-gp转运活性的抑制作用。结果表明，化合物7、10、12、13是肿瘤细胞P-gp蛋白的调节剂，化合物8，9，18为非P-gp蛋白底物的抗肿瘤活性化合物，均具有进一步研究的价值。.考虑到噻唑烷酮类化合物2位双键构型导致化合物为混合物，增加了抗肿瘤构效关系研究的复杂性，在后续工作中，将噻唑烷酮环改造为咪唑啉酮环，设计并合成了近40个2-苯(氨)基-4-苯亚甲基-5-咪唑啉酮类化合物，初步抗肿瘤活性测试表明，有6个化合物表现出显著的抗肿瘤活性。对此系列化合物的抗肿瘤活性研究和构效关系探讨正在进行中。对噻唑烷酮及其同系物的抗耐药肿瘤活性及作用机制研究尚未见文献报道，期望能发现具有抗肿瘤活性的新型P-gp调节剂，从而解决肿瘤耐药性问题。