哺乳动物生物钟的多重网络建模与群体动力学

Mammalian circadian clocks, which are located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus, coordinate circadian rhythms in physiology and behavior. SCN is a network system composed of about 20,000 clock cells, whose damage can lead to dysfunction of circadian clocks and even disease, thus having harmful impact on human health. In spite of this importance, the population mechanism of how SCN generates synchronized rhythms at the network level through intercellular communication remains elusive. This project aims to construct a multicellular mathematical model of mammalian circadian clocks under the framework of multiplex networks by identifying different neurotransmitters-mediated signal transduction pathways from experimental data. We try to establish a set of stability theories on synchronization dynamics for multiplex SCN networks, and focus on analyzing the effects of different neurotransmitters on the synchronized rhythms, and investigating the relationship between SCN network and cellular oscillator in the wild or under mutant environments in the sense of period/amplitude/phase. In addition, we will also study the quantitative and qualitative effects of cell heterogeneity and light on SCN network behavior. Related results would deepen our understanding of the design principle of mammalian circadian clocks and provide theoretical guidance for experimental verification of the population mechanism of circadian clocks as well as have important implications for exploring the occurrence mechanism of clock-related diseases.

哺乳动物生物钟位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），协调生理和行为的昼夜节律运转。SCN是由约20000个时钟细胞组成的网络系统，其损伤可导致生物钟功能紊乱甚至疾病，对人类健康造成严重伤害，因此SCN的重要性不言而喻。然而，SCN网络通过细胞间通讯产生同步节律的群体机制不清楚。本项目拟通过实验数据推断不同神经递质调节的信号转导通路，并构建哺乳动物生物钟在多重网络框架下的多细胞数学模型；建立多重SCN网络的同步稳定性理论，分析不同神经递质在同步节律中的功能；分别研究野生和突变环境下SCN网络动力学与细胞振子周期/振幅/相位之间的内在关联。此外，还将研究细胞异质性和光照等因素对SCN群体行为的定量和定性影响。研究结果将加深我们对哺乳动物生物钟设计原理的认识，为生物钟群体机制的实验验证提供理论指导，同时对探索与生物钟有关疾病的发生机制也有重要启示。

生物钟是人类进化过程中适应环境变化而演化出的一种内在计时机制。实验表明生物钟在调节许多生理和行为过程中起着关键作用，例如睡眠、觉醒周期，激素分泌，体温调节等。昼夜节律紊乱可导致细胞过程和器官功能的时间调节错误，对人类健康具有重要影响。由于生物钟包含复杂的调控关系，近年来利用数学建模手段分析其群体动力学成为了一个研究热点。本项目通过复杂网络建模，利用代数图论、动力系统理论、Lyapunov稳定性技术、Ito公式、不等式技术等理论研究了生物钟的群体动力学产生机制。主要结果包括：（1）构建了同质双重网络模型，模型包含确定性耦合结构和随机性耦合结构。其中确定性耦合可看作由主信号分子血管活性肠肽介导的，随机性耦合可看作由辅助信号分子氨基丁酸或胃泌素释放肽介导的。对于不同耦合拓扑结构，给出了同质双重网络达到群体同步的充分条件，揭示了节点动力学、耦合强度、噪声等因素对群体同步的影响规律。证明了网络群体同步对通信噪声的鲁棒性。（2）为刻画视交叉上核中时钟细胞间的差异性，构建了异质双重网络模型。利用小增益原理把双重网络的群体同步动力学问题转化为分解系统的控制问题。给出了实现双重网络群体动力学的局部增益设计算法并证明了其可行性。（3）考虑到时钟蛋白质对基因表达的调控需要时间积累，提出了含有节点时延信息的单重非线性网络模型。该模型可以用来理解时钟基因表达多步过程对SCN网络同步节律的影响机制。用反步法给出了网络节点间的分布式协调算法，通过理论分析和数值仿真进一步验证了所提协调算法的有效性。（4）为解释视交叉上核核区和壳区之间的聚类同步群体现象，建立了单重异质线性网络来分析其聚类行为。模型可视为SCN神经元的局部近似，用以刻画视交叉上核神经元间的异质性。为描述核区和壳区之间通信的异质性，聚类间通信可以是友好的，也可以是敌对的。分别给出了状态反馈型和输出反馈型算法来实现聚类同步动力学。本项目研究结果不仅加深了对昼夜节律产生基本机制的理解，也为复杂网络协调动力学研究注入了新的活力。在项目执行期间，在国内外重要学术期刊发表学术论文12篇，其中SCI检索论文11篇、EI检索论文1篇；联合培养硕士3名。