胰腺导管腺癌细胞中关键性急性凋亡抑制蛋白的鉴定及靶向治疗研究

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most fatal human malignancies with an overall five-year survival rate of less than five percent, new drug targets are urgently needed for the development of primary and adjuvant therapies for pancreatic ductal adenocarcinoma. Recently we demonstrated that [Mol Cell Proteomics.2014 Jan;13(1)：49-62.IF7.251] acute apoptosis of cancer cells following acute inhibition of the addicted oncogenes was associated with quick loss of multiple short-lived central proteomic proteins which have critical role in cell survival. Knockdown of PSMD11 could promote the occurrence of acute apoptosis in both MiaPaCa-2 and PANC-1 pancreatic cancer cells. Indicating that some of these proteins we identified were critical acute apoptosis inhibitor, and may be novel therapeutic targets for pancreatic ductal carcinoma or other cancers. Therefore, this study will pursue three specific aims: (1) further screen for acute apoptosis inhibitor in these proteins we have identified;(2)verify if PSMD11 can be used as a novel drug target for the therapy of pancreatic ductal carcinoma in vivo;(3) explore the mechanism of PSMD11 to inhibit acute apoptosis.This study can establish novel therapeutic targets and lay foundation for developing novel targeted therapeutic drugs for pancreatic ductal carcinoma or other cancers.

胰腺导管腺癌是致死性最强的恶性肿瘤之一,病人的5年生存率不足5%。因此，目前急需要发现新的药物标靶用于胰腺导管腺癌靶向治疗。近来，我们证明[Mol Cell Proteomics.2014 Jan;13(1)：49-62.IF7.251]成瘾的癌基因被灭活后肿瘤细胞发生急性凋亡与多个短寿命中心蛋白质组蛋白迅速丢失密切相关，同时发现抑制PSMD11表达可促使胰腺癌MiaPaCa-2和PANC-1细胞发生急性凋亡。提示在本研究所鉴定的这些蛋白中有些是非常关键的急性凋亡抑制性蛋白，有可能作为药物新靶标用于胰腺癌及其他癌症的靶向治疗。因此，本课题拟一方面进一步筛选其它关键性急性凋亡抑制性蛋白；另一方面重点在实验动物水平探讨PSMD11是否能用于胰腺导管腺癌的靶向治疗，同时对其抑制急性凋亡的分子机制进行深入分析。本研究可为胰腺癌及其他癌症的靶向治疗建立药物新靶标，为开发新型靶向治疗药物奠定基础。

胰腺导管腺癌是致死性很强的恶性肿瘤之一,病人的5年生存率不足5%。因此，目前急需要发现新的药物标靶用于胰腺导管腺癌靶向治疗。根据研究计划，本课题主要进行了以下研究 ① 在前期研究所鉴定的17个短寿命蛋白中进一步筛查了其它关键性急性凋亡抑制性蛋白，初步分析了其表达变化，发现有多个蛋白有可能是潜在的急性凋亡抑制性蛋白。为进一步深入研究奠定了基础。② 在实验动物水平探讨了PSMD11是否能用于胰腺导管腺癌靶向治疗。本研究首先构建了小鼠Psmd11基因条件性敲除小鼠，然后结合德国慕尼黑大学Dieter Saur教授的下一代可诱导性双重组酶胰腺癌小鼠模型系统，构建了小鼠胰腺癌Psmd11基因条件性敲除小鼠模型，目前正在观察敲除Psmd11基因后，对胰腺癌的发生，发展，转移，分化及治疗效果等方面的影响。③ 深入分析了PSMD11抑制胰腺导管腺癌细胞急性凋亡的分子机制。本研究应用免疫荧光技术及免疫共沉淀技术（Co-IP）结合蛋白质组学技术分离鉴定出多个蛋白与PSMD11共沉淀。目前正在对这些蛋白进行进一步鉴定。④ 在胰腺癌靶向治疗研究方面，发现通过激活MEK1/ERK1/2信号通路快速诱导PSMD11或其他急性凋亡抑制性蛋白合成，有可能是帮助胰腺癌细胞避免发生急性凋亡的重要存活机制之一，对于胰腺癌的靶向治疗有非常重要的指导作用。