激活STING信号通路的纳米疫苗与放射治疗联合的肿瘤免疫治疗研究

Cancer vaccine became a powerful approach in cancer immunotherapy recently. Well formulated vaccine could induce strong tumor specific T cell response, which subsequently promote the tumor rejection and clearance. We have developed a minimalist nanovaccine by a simple physical mixture of an antigen with a synthetic polymeric nanoparticle, PC7A NP, which activated STING (Stimulator of Interferon Genes) innate immune signal pathway and generated strong T cell response with low systemic cytokine expression. This nanovaccine produced potent tumor growth inhibition in multiple tumor models. However, nanovaccine alone could not reject big established tumor due to the established tumor barrier and immunosuppressive environment. Increasing evidence has shown that radiation therapy (RT) can break tumor barrier, augment adaptive T cell responses to tumors, thereby decreasing immunosuppression to mediate tumor eradication. At the same time, RT induced DNA damage can produce a lot of neo-antigens for efficient immunotherapy. Here, we hypothesize that combination therapy of nanovaccine with radiation therapy will produce a much better therapeutic effect against big established tumor, which will provide a novel strategy for the cancer treatment.

肿瘤疫苗是目前免疫治疗的一个热点，疫苗制剂诱导产生强烈的肿瘤特异T细胞反应，有效地促进机体排斥并消灭肿瘤。我们已开发能够激活STING信号通路的、制剂极为简便、且很低毒性的纳米疫苗载体，PC7A；该载体可以与任意肿瘤特异抗原肽结合，以很低的剂量高效诱导机体产生强烈的抗原特异性T细胞反应，并在多个肿瘤模型中显示出明显的抗肿瘤效果。然而，任何单一的治疗方法都难以独自有效清除肿瘤，尤其是大的已经建成的肿瘤。对肿瘤疫苗而言，如何突破已建成的肿瘤屏障、克服肿瘤内部强烈的免疫抑制环境等是当前急需解决的难题。局部放疗能够有效打破肿瘤屏障、增强T细胞反应；同时放疗引起大量DNA断裂和突变，暴露和产生很多肿瘤新抗原，为纳米疫苗带来新靶点。因此，我们拟开展肿瘤疫苗与局部放疗的联合治疗研究，利用局部放疗促进和拓展纳米疫苗的抗肿瘤效果，并深入分析其作用机制，为将来针对肿瘤的临床治疗转化奠定基础。

临床上癌症病人对肿瘤疫苗及其他免疫治疗方法的耐受是一个疑难问题，我们发现在肿瘤发展过程中，大的已经建成的肿瘤对癌症疫苗的耐受随时间递增，如何突破已建成的肿瘤屏障、克服肿瘤内部强烈的免疫抑制环境等是当前急需解决的难题。本项目探索纳米疫苗和局部放疗之间的联合作用策略和分子机制，发现在肿瘤晚期，放疗与疫苗作用都较微弱时，联合方案能够产生明显的协同作用和显著杀伤肿瘤效应。局部放疗一定程度损伤了肿瘤的物理屏障和免疫抑制环境，增强系统T细胞水平和瘤内的T细胞浸润，强化纳米疫苗的抗肿瘤作用，对未经过放疗的远端病灶也有协同的杀伤作用，并在HLA人源化小鼠及人源化肿瘤模型中印证此治疗效果，机制研究发现PC7A纳米疫苗快速进入外周淋巴系统，被髓系细胞吞噬，在髓系细胞内活化STING信号通路，促进呈递携带抗原和免疫激活信号，从而高效活化T细胞；局部放疗在肿瘤内因损伤肿瘤细胞而释放DNA碎片，被瘤内髓系细胞吞噬，进而活化STING细胞通路，增强疫苗引起的系统T细胞反应，并诱导T细胞更多的进入肿瘤内，从而增强抗肿瘤效应。基于此机制，我们进一步开发瘤内注射纳米疫苗增强肿瘤免疫治疗的方案，为不可切除的肿瘤及术后复发提供了更好的治疗策略，为突破肿瘤屏障提供了新的线索。在项目的支持下，培养了1名博士后和1名硕士研究生，3名博士研究生具备毕业资格，发表研究论文4篇。