胰腺癌髓系抑制细胞及肿瘤相关巨噬细胞功能调控与化疗增效的研究

Pancreatic cancer is one of the most lethal malignancies, and most of patients lose surgery opportunity when diagnosed. Chemotherapy is the main choice for them, but the effects are limited. It is extremely important to explore new chemotherapy strategies. MDSC (myeloid-derived suppressor cells) and TAM (tumor associated macrophages) are the most important tumor immune regulatory cells, which play complicated roles in tumorigenesis, growth and metastasis. Recently, literatures reported that suppression of MDSC and regulation of the polarization of TAM in combination of chemotherapy can achieve synergetic effects, which show bright to the new chemotherapy strategies. However, the molecular mechanism of the differentiation and activation of MDSC and TAM, the roles of MDSC and TAM in pancreatic cancer and their relations with the chemotherapy are elusive. We have reported miRAN 17-5p, 20a, 223 can suppress the expansion or activation of MDSC, and inhibited lung cancer and colon cancer in mice. So, we will further explore the molecular mechanisms of regulation of TAM in pancreatic cancer by miRNAs, and test the possibility of the synergetic effects of the combination of the miRNA regulated-MDSC /TAM and chemotherapy. Meanwhile, we will observe the dynamics changes of the phenotypes and functions of MDSC and TAM in pancreatic cancer patients during chemotherapy, to test the hypotheses that MDSC and TAM could be surrogates to predict the sensitivity of chemotherapy.

胰腺癌起病隐匿，手术切除率低，化疗为其主要治疗方式，然而其疗效远不如人意。髓系抑制细胞（MDSC）与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是重要的肿瘤免疫调节细胞。抑制MDSC或调控TAM的极性分化，可以达到与肿瘤化疗协同的效果，已逐渐引起人们的关注。然而，在胰腺癌发生、发展及化疗过程中MDSC与TAM的作用以及其功能和分化的调控机制研究较少，有待进一步阐明。我们前期研究发现miRNA-17-5p, 20a, 223可抑制MDSC的形成及活化，降低了小鼠肺癌、结肠癌的生长及转移。我们计划进一步探索上述miRNA对胰腺癌MDSC与TAM的调控作用，以及通过调控MDSC与TAM达到与胰腺癌化疗的可能协同效果，为胰腺癌化疗提供新的思路。同时我们将观察胰腺癌患者化疗前后MDSC与TAM表型及功能的动态变化，探索其作为预测胰腺癌化疗敏感性及指导化疗个体化标志物的可能性。

研究背景：胰腺癌预后极差。胰腺癌组织中有大量免疫细胞浸润。研究免疫细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用有重要意义。.研究内容：1.检测小鼠胰腺癌发生、发展、肝转移及淋巴结转移过程中10余个免疫细胞群的变化；2. 吉西他滨化疗诱导肿瘤微环境的变化及机制；3.MDSC及M2对吉西他滨疗效的影响；4.阿司匹林及阿托伐他汀通过调节MDSC以及TAM对吉西他滨疗效及胰腺癌发生的影响及机制；5.IgG4细胞以及M2与胰腺癌临床病理特征及预后的关系；6. .建立基于MDSC 与外周血循环肿瘤细胞（circulating tumorcells,CTC）直接相互作用的肿瘤血行转移新理论；7. 白介素-27（IL-27）通过对TAM 的调控对胰腺癌恶性生物学行为的影响；8.胰腺癌组织中MDSC以及M2与吉西他滨疗效的关系。.重要结果：1. 小鼠胰腺癌发生、发展、肝转移及淋巴结转移过程中MDSC及M2增多最明显；2.吉西他滨化疗诱导TH2细胞因子，诱导M2细胞，减低了微血管及微淋巴管密度且刺激肿瘤干细胞增多；3.MDSC及M2减弱吉西他滨疗效；4.阿司匹林通过抑制MDSC及M2，提高化疗疗效且抑制胰腺癌发生；5.肿瘤组织中IgG4细胞及M2明显多于癌旁组织。IgG4细胞与M2分布呈线性正相关，均与患者预后呈负相关；6.理论上MDSC可能通过与CTC直接作用形成细胞团结构“CTC-cluster-MDSC-shield”。这一结构可能是导致肿瘤远处转移的重要介质；7.IL-27通过抑制M2，可以诱导胰腺癌凋亡、抑制其迁移能力，提高吉西他滨的疗效；8.胰腺癌组织中MDSC及M2的数目与吉西他滨疗效呈负相关。.科学意义： 1. MDSC及M2可以反应胰腺癌的肿瘤负荷，是胰腺癌防治的重要靶点；2.吉西他滨对肿瘤微环境的作用减弱了其本身疗效，也是提高其疗效的靶点；3. MDSC及M2减弱吉西他滨疗效；4.阿司匹林是胰腺癌预防及提高化疗疗效的有效措施；5.胰腺癌IgG4细胞与M2之间的相互作用可能是胰腺癌防治的靶点；6. “CTC-cluster-MDSC-shield”这一结构可能是恶性肿瘤远处转移的重要介质；7. IL-27是抑制胰腺癌恶性生物学行为以及提高化疗疗效的有效措施；8.胰腺癌组织中MDSC及M2可以预测胰腺癌术后患者吉西他滨的化疗敏感性。