肿瘤相关巨噬细胞调控胃癌节律化疗的机制研究

Metronomic chemotherapy is an effect of treatment on the tumor microenvironment which with a function of inhibit tumor angiogenesis . But only to a certain extent that such treatments prolong the lives of patients , suggesting that other factors in the tumor microenvironment may affect the efficacy of metronomic chemotherapy. Tumor-associated macrophages（TAM）is an important component of the tumor microenvironment. So far on the relationship between TAM and metronomic chemotherapy is still poorly understood. Preliminary experimental results suggest that with the rapid progression of the tumor which on Capecitabine metronomic chemotherapy in gastric cancer in nude mice, the number of TAM is significant increase ,and have a positively correlation with Microvessel Density (MVD). But its mechanism remains to be further discussion. Therefore, we propose the hypothesis: TAM may inhibit the metronomic chemotherapy by promoting tumor angiogenesis. To test this hypothesis , we will use the cells co-cultured cells differentiated , tubule formation , cytokine antibody arrays , xenografts in nude mice and other means, from the molecular, cellular , tissue and whole animal level to explore other aspects of TAM in metronomic chemotherapy,and further studies how the TAM into gastric cancer cells infiltration around, through exploring the key mechanisms, targeting the key molecules, understand its therapeutic value, providing a new method for the targeted treatment of gastric cancer.

节律化疗有抑制肿瘤血管生成的作用，是一种作用于肿瘤微环境的治疗手段。但该治疗方法仅有限延长患者生命，提示肿瘤微环境中其他因素可能影响节律化疗。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）是构成肿瘤微环境的重要成分，迄今对TAM与节律化疗的关系知之甚少。我们预实验结果提示在卡培他滨节律化疗胃癌荷瘤裸鼠中，随着肿瘤快速进展，瘤体中TAM的数量显著增加，且与微血管密度呈正相关，但其作用机制尚待进一步探讨。为此，我们提出假说：TAM可能通过促进肿瘤血管生成来抑制节律化疗。为了验证这一假说，我们将采用细胞共培养、小管形成、细胞因子抗体芯片、裸鼠移植瘤模型等手段，从分子、细胞、组织及动物水平等多方面探讨TAM在节律化疗中扮演的角色，并深入探索TAM如何被招募至胃癌细胞周围，通过探索其中的关键机制，靶向其关键分子，了解其治疗价值，为胃癌的靶向治疗提供新思路。

节律化疗有抑制肿瘤血管生成的作用，是一种作用于肿瘤微环境的治疗手段。但该治疗方法仅有限延长患者生命，提示肿瘤微环境中其他因素可能影响节律化疗疗效。本课题研究发现，胃癌荷瘤小鼠给与5-Fu/卡培他滨节律化疗可以达到与常规化疗相似的抑瘤作用，并不会像“抗生素”一样小剂量、高频次给药较常规给药容易出现耐药，且可以明显降低耐药的发生，达到长期控瘤的作用，初步的机制探索发现节律化疗组血管密度的降低伴随着肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的减少和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）M1与M2比例的增加，部分研究结果发表在2017年的Oncology Lettres上。.关于节律化疗与肿瘤免疫之间的关系，为了明确“哪种给药节律能够达到最大抗肿瘤作用及其对固有免疫系统的影响”，本课题通过体内研究发现，5-Fu小剂量每两天一次的给药模型与常规治疗组、每天小剂量给药组和每三天小剂量给药组相比，可以达到最佳抗肿瘤作用，不增加毒副作用，对新生血管的抑制作用最大，无论是脾脏还是肿瘤组织中TAM M1与M2的比值较其他组相比最大、脾脏中NK细胞数量较其他给药模式明显增加，但肿瘤组织中却没有明显变化。另外，无论哪种给药模式，对脾脏和肿瘤组织中的B细胞和MDSC细胞数量均无明显影响。总之，每两天一次的节律化疗模式可以达到最佳抗肿瘤作用，主要是通过调控裸鼠固有免疫系统中的TAM和NK细胞发挥抗肿瘤作用。（相关成果尚未发表）