化疗诱导的胰腺癌肿瘤免疫微环境分子调控网络及其在化疗增效的作用

Chemotherapy is one of the main treatments for pancreatic cancer. When the chemotherapeutic drugs kill cancer cells, they will also change the tumor immune microenvironment which will affect the efficacy. Gemcitabine is the first line chemotherapeutic drug for pancreatic cancer, however the changes of tumor immune microenvironment induced by gemcitabine remain largely unknown. We have previously found: gemcitabine could induce Th2 type cytokines and M2 polarized tumor associated macrophages; there were more immunoglobulin G4(IgG4) positive plasma cells in tumor tissue than that in the peritumoral tissue, and the intratumoral IgG4 positive plasma cell is an independent risk factor for poor prognosis of pancreatic cancer; Intratumoral IgG4 positive plasma cells are positively linear correlated with M2 polarized TAM. It has been reported that Th2 type cytokines could induce IgG4 and IgG4 could inhibit the activation of macrophages. We will further explore the gemcitabine –induced immune microenvironment of pancreatic cancer, especially the network and molecular mechanisms of pancreatic cancer cells, TAM and IgG4 positive plasma cells, to seek the new targets to improve the efficacy of gemcitabine and present new strategies of integrated treatments of pancreatic cancer.

化疗是胰腺癌最主要的治疗方法之一。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也可引起肿瘤免疫微环境的改变，从而影响化疗效果。吉西他滨是胰腺癌的一线化疗药物，但人们对其引起的肿瘤免疫微环境的变化还知之甚少。我们前期工作发现：吉西他滨化疗后肿瘤组织中Th2型细胞因子表达升高以及M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增多；胰腺癌组织中免疫球蛋白G4（IgG4）阳性浆细胞明显多于癌旁组织，是预后不良的独立危险因素；胰腺癌组织内IgG4阳性浆细胞与M2型TAM分布有明显的线性相关性。已有研究报道Th2型细胞因子可诱导IgG4，且IgG4可抑制TAM的功能。故我们拟进一步探讨吉西他滨化疗诱导的胰腺癌免疫微环境的变化，特别是胰腺癌细胞、TAM以及IgG4阳性浆细胞之间潜在的调控网络及分子机制，为提高吉西他滨的化疗疗效提供新的靶点，为胰腺癌的综合治疗提供新的思路。

背景及目的：.胰腺癌是著名的“炎癌”，肿瘤微环境中炎症细与癌细胞有极其复杂的相互作用。本课题拟描述胰腺癌患者肿瘤免疫微环境全景、探讨肿瘤免疫微环境与化疗的相互作用、寻找并验证提高化疗疗效的潜在靶点，为开发胰腺癌新的诊疗方法提供理论依据。.研究方法：.利用小鼠以及人胰腺癌细胞、小鼠胰腺癌模型以及胰腺癌患者肿瘤及癌旁标本，采用分子生物学实验、细胞学实验、动物实验、多组学以及大数据生物信息学等技术，描述胰腺癌免疫微环境的全景、探讨胰腺癌细胞、微环境成分与化疗的相互作用及机制，从而寻找并验证胰腺癌诊疗的靶点。.重要结果及数据：.我们收集了326例胰腺癌术后患者的标本及生存信息，制作了肿瘤组织及癌旁组织的组织芯片。基于组织芯片，我们评估了32个肿瘤免疫微环境组成成分的表达情况，系统分析了其与患者生存的相关性。结果发现23个肿瘤免疫微环境中组成成分与患者的预后相关。 其中TGFβ1以及GM-CSF是预后差的独立危险因素，且化疗后肿瘤细胞表达TGFβ1及GM-CSF明显升高，诱导M2型TAM能力明显增强。利用抗体封闭TGFβ1及GM-CSF后，化疗疗效明显提高。我们首次发现肿瘤细胞分泌的免疫球蛋白G（c-IgG）以及补体调节蛋白CD59与患者生存呈负相关。巨噬细胞可以通过IL-6R/STAT3诱导胰腺癌细胞表达CD59，从而避免了补体介导的杀伤效应。c-IgG可以促进癌细胞的增殖、侵袭及迁徙。利用TCGA/GEO/GSE数据库提差异表达基因构建调控网络，提出胰腺癌免疫微环境的分子分型，可指导个体化治疗。 .重要性：.提出了基于微环境的胰腺癌分子分型，对于指导胰腺癌的个体化治疗有重要意义；联合拮抗TGβ1及GM-CSF的免疫治疗方法，提高化疗疗效（已申请发明专利）；c-IgG作为胰腺癌诊断及治疗的潜在靶点（已申请发明专利）；巨噬细胞通过IL-6R/STAT3诱导CD59抑制补体杀伤，可作为胰腺癌治疗的靶点。