EPO减轻糖尿病黄斑水肿并改善糖网病的作用机理

糖尿病视网膜病变（简称"糖网病"）是全球性最主要的致盲眼病之一，视网膜黄斑水肿是其致盲的主要原因，且缺少有效干预治疗方法。我们近年的研究表明，眼内注射促红细胞生成素（EPO）能有效地保护视网膜细胞并保护血-视网膜屏障（BRB）、改善视觉功能。临床前研究也证明这种治疗方法安全可靠。在1期临床试验中，5例伴有"严重的、弥漫性视网膜黄斑水肿"的糖网病患者在接受眼内注射EPO治疗后获得了较好的疗效，主要表现为视力明显改善和黄斑水肿明显减轻。我们推测：EPO改善视功能的作用可能是通过其保护BRB和减轻黄斑水肿而实现的。目前，相关机理尚不清楚。本项目拟采用糖尿病大鼠模型研究EPO保护BRB和减轻黄斑水肿的分子机制，主要聚焦于EPO如何调控VEGF及其他BRB相关分子（如紧密连接蛋白、粘附分子等），力求能阐明EPO的作用机制，并为探索可能的新的药物干预靶点及研发新药物提供依据和指导。

糖尿病视网膜病变（简称“糖网病”）是全球性最主要的致盲眼病之一，视网膜黄斑水肿是其致盲的主要原因，且缺少有效干预治疗方法。本项目证明了EPO减轻糖尿病黄斑水肿的作用机理是通过EPO对HIF-1α/VEGF通路的负反馈调节以及其对BRB相关分子的调节来实现的，如维持紧密连接蛋白VE-Cadherin水平、降低粘附分子ICAM-1等。此外，我们的研究还发现EPO能调节谷氨酸（glutamate）代谢，如促进GLAST及GS的合成、减低谷氨酸受体，从而发挥其对糖尿病视网膜神经元的保护作用；与此同时，我们还开展了腺相关病毒（AAV2）介导人源EPO对糖网病的药效学及安全性研究，结果显示，AAV2-CMV-hEPO基因治疗能有效地保护BRB并防止神经元凋亡，并且具有很高的安全性。