β-咔啉生物碱及其类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

β-Carboline alkaloids extracted from natural products are effective antitumor components, these alkaloids exhibit the widespread biological activities, especially antitumor activity, which has caused extensive concern of medicinal chemists. Due to the limited resources of natural products extracted from the nature, total synthesis of the β-carboline alkaloids has become a hot spot in the field of pharmaceutical research. But most of the reported methods for constructing β-carbolines suffer from serious disadvantages such as excessive usage of oxidants, long reaction time, low yield, or these methods require expensive reagents and drastic reaction conditions that lack environmental safety. Herein, we wish to synthesize novel ynamides which contain nitrile group, and employ the intramolecular [2+2+2] cycloaddition of these novel ynamides as the key step to construct a series of β-carbolines alkaloids; and then we will design and synthesize β-carboline-based tubulin inhibitors based on the latest research results of CA-4 tubulin inhibitors; finally, we will study the antitumor activity of these β-carboline alkaloids and their analogues. The project may not only provide an efficient strategy to construct β-carbolines, but also obtain a number of new tubulin inhibitors with high potency to lay a foundation for the subsequent research and development of antitumor drugs.

β-咔啉生物碱是从天然产物中提取出来的具有抗肿瘤活性的有效成分，该类生物碱所表现出的广泛的生物活性，尤其是抗肿瘤活性，已经引起药物化学家的广泛关注。由于从自然界中提取得到的天然产物数量有限，为此对β-咔啉生物碱进行全合成方面的研究已成为药物研发的热点。但目前关于β-咔啉类化合物的合成方法研究，大多存在着须使用过量的氧化剂、反应时间长、产率低，或使用昂贵的试剂、反应条件苛刻且不能保障安全等缺点。本项目拟计划：设计合成新型的含腈基的炔酰胺，以该类炔酰胺分子内[2+2+2]环加成反应为关键步骤，完成一系列β-咔啉生物碱的全合成；然后基于CA-4类微管蛋白抑制剂的最新研究成果，设计合成β-咔啉类的微管蛋白抑制剂；最后对合成的生物碱及类似物进行抗肿瘤活性研究。本项目不仅有望为β-咔啉类化合物的构建提供高效的策略，还有望获得新型高活性的微管蛋白抑制剂，为抗肿瘤药物的研发奠定基础。

咔啉生物碱是许多天然产物和药物的关键结构单元，该类生物碱所表现出的广泛的生物活性尤其是抗肿瘤活性，已经引起药物化学家的广泛关注。氨基取代的咔啉类化合物作为一种重要的咔啉衍生物尤其重要，例如，氨基取代的α-咔啉具有很强的周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制和抗恶性细胞增生的活性；氨基取代的δ-咔啉可以诱导和稳定G-四链体，从而抑制致癌基因启动子和端粒酶活性。目前关于氨基取代的α-咔啉和δ-咔啉类化合物的构建方法报道较少且存在着严重的缺陷，如反应使用昂贵的金属试剂、条件苛刻、工艺繁琐、产率低等。因此，发展新颖、高效、绿色的方法来构建氨基取代的α-咔啉和δ-咔啉类化合物，并对其生物活性进行测试具有重要的意义。本项目通过对TMSOTf催化炔酰胺与官能团化的炔-腈进行的[2+2+2]环加成反应研究，以单一的区域选择性和广泛的官能团耐受性环境友好地合成了2-氨基-α-咔啉和3-氨基-δ-咔啉类化合物。与此同时，我们也对非金属催化炔酰胺参与的其它新型反应进行研究探索，分别通过TfOH催化邻炔基联芳类化合物的环异构化反应合成了9,9-二取代的芴和菲类化合物；通过Tf2O催化炔酰胺参与的逆电子需求的Diels-Alder反应合成了2-氨基萘和2-氨基蒽类化合物；通过非金属催化炔酰胺与氨茴内酐进行的[3+2]环合反应合成了2-氨基吲哚类化合物；通过TfOH催化炔酰胺与胺的氢胺化反应合成了N-芳亚胺和乙烯-1,1-二胺类化合物；通过TMSOTf催化炔酰胺与酯进行的分子间氢烷氧基化反应合成了烷氧基取代的烯酰胺类化合物；通过非金属催化的炔烃分子内氢芳基化反应合成了萘类化合物及其衍生物。目前正在对这些具有潜在生物活性的产物进行抗肿瘤活性研究。另外，我们对近十年炔酰胺参与的成环反应进行文献调研、查阅与整理，完成了一篇关于炔酰胺参与的成环反应研究进展的综述。总之，以上非金属催化炔酰胺参与反应研究工作的开展为构建具有潜在药物或生物活性的分子骨架提供了便捷高效的途径，这些工作在实现反应成本廉价、反应类型创新性与分子骨架构建原子经济性的同时，也实现了反应策略有价值的应用性，这些反应产物目前正在进行活性测试，我们已经发现部分化合物具有很好的抗肿瘤活性；另外，我们对近十年来炔酰胺参与成环反应的最新研究进展进行了概括，该工作对探索炔酰胺参与的化学反应研究具有一定的指导意义。