PARP-1介导精氨酸酶II调节内皮功能与动脉粥样硬化分子机制研究

精氨酸酶Ⅱ是eNOS合成NO的主要限制因素，精氨酸酶Ⅱ对eNOS-NO系统的调节对衰老和疾病、血管功能损害的发生发展中有重要作用。精氨酸酶Ⅱ是最近提出的治疗动脉粥样硬化、糖尿病的新靶标，但精氨酸酶II在上述疾病的发生和发展中的分子调控机理并不清楚。特别是精氨酸酶II如何调控eNOS活性，导致主动脉内皮功能的损伤的机制。通过构建精氨酸酶II启动子系列缺失表达载体，我们首次发现精氨酸酶Ⅱ启动子活性区域位于-774～-744bp，质谱分析确定了细胞核内蛋白PARP-1结合在该区域，作为精氨酸酶Ⅱ的特异转录因子调控其转录活性来影响血管内皮的功能，初步证实PARP-1在促进OX-LDL通过精氨酸酶Ⅱ对内皮细胞功能的损伤起到至关重要的作用。基于我们前期的研究，提出本次申请。拟通过对精氨酸酶II表达调控机制深入研究，有可能为确立新的改善动脉硬化早期血管内皮功能损伤及延缓动脉硬化斑块发展的治疗提供靶点。

本项目经过四年研究，已达到项目申请时的目标。取得一下科学进展：.寻找精氨酸酶II启动子的活性区域，以此活性区域的DNA序列为探针，找到PARP-1结合在是该区域的主要转录因子。体内、体外验证PARP-1作为转录因子对精氨酸酶II基因表达及活性的影响。发现PARP-1转录因子在促动脉硬化因素如：氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）的刺激下通过对精氨酸酶II活性的调控，及在体内、体外对eNOS-NO体系的调节及 对动脉粥样硬化斑块的形成和发展的影响。初步阐明在促动脉硬化因素如氧化低密度脂蛋白的刺激下，转录因子PARP-1对精氨酸酶 II 活性的调控的分子机制及对动脉粥样硬化斑块的形成影响。.本项目研究表明结果表明：PARP-1作为调控精氨酸酶II的重要转录因子可以作为动脉粥样硬化硬化治疗的重要靶标之一。.研究成果已在包括 Eur Heart J, Oncotarget. 等国际杂志发表论文10余篇。