新型喜树碱类抗癌药物的设计、合成及体外抗肿瘤活性的研究

Natural products continue to be a major source of inspiration for drug discovery. As the most famous example, the discovery of Camptothecin and taxol were the milestone in the history of human anti-cancer drugs in the late 19th century. Camptothecin, a potent anticancer alkaloid, was isolated by Wall and co-workers in 1966 from Camptotheca acuminata. Though its clinic trials was unsuccessful, two Camptothecin analogues had been approved for treatment of several cancers: Topotecan and Irinotecan. In addition, more than 10 derivatives of this kind were on the different stages of clinic study, such as: Gimatecan, Lurtotecan, Karenitecin, Silatecan, Diflomotecan etc. The aims of this project are to 1) synthesis a new class of Camptothecin derivatives with good water solubility and cytotoxicity. 2) develop a kind of expeditious and efficient methodology for semisynthesis of Camptothecin derivatives.

天然产物是人类预防和治疗重大疾病的药物先导化合物的重要来源，著名的有喜树碱、紫杉醇类药物等，它们是20世纪末人类抗癌药物史的里程碑事件。喜树碱是由Wall等人于1966年从喜树中分离得到的具有优良抗癌活性的五环生物碱[1]。虽然喜树碱本身在临床研究上并不成功，但是作为先导化合物为抗癌药物的研究指明了方向。1996年上市了两种喜树碱类药物：拓扑替康（Topotecan）和伊立替康（Irinotecan），目前还有十余种喜树碱衍生物处于临床研究中的各个阶段，如Gimatecan、Lurtotecan、Karenitecin、Silatecan、Diflomotecan等[2]。本研究利用10-羟基喜树碱在9-位上易硝化，再将9-硝基还原成9-氨基，然后将氨基进行糖酰化，这样力争发展一类新的喜树碱衍生物，保持高效抗癌活性的同时以期解决喜树碱类药物水溶性差的缺点。

本项目旨在10-羟基喜树碱（10-OH-CPT）为先导化合物，合成一类新的9-取代氨基-10-羟基喜树碱，并进行水溶解性的研究。由于9-氨基、10-羟基都有助于增加喜树碱的抗肿瘤活性，希望合成的上述9-取代氨基-10-羟基喜树碱会实现两类取代基的活性叠加，加之引入诸多的亲水性取代基及生物活性小分子会增加喜树碱类生物碱的水溶性和在细胞内的吸收，希望发展出一类新的具有更高活性，更好水溶性，在体内更易吸收的喜树碱类药物。在试验中先通过10-羟基喜树碱硝化得到9-硝基-10-羟基喜树碱，再保护羟基后还原硝基得到9-氨基-10-甲氧基喜树碱，最后为了增加9-氨基-10-甲氧基喜树碱的水溶性而用葡萄糖、脯氨酸、烟酸来修饰氨基，最后得到了3个新的衍生物，经过水溶性测试，发现这三类衍生物的水溶性都好于它们的母体—10-羟基喜树碱和9 – 氨基喜树，特别是9-葡萄糖酰胺-10-羟基喜树碱较脯氨酸和烟酸修饰的氨基喜树碱在水溶性方面效果更好，其水溶性比9-氨基-10羟基喜树碱大得多。