肿瘤生物治疗的新靶标：微小染色质维持蛋白（MCMs)

细胞DNA复制过程中的关键启动因子-微小染色质维持蛋白（Mini-chromosome Maintainance Proteins, MCMs）在多种肿瘤组织中异常高表达，其表达水平与肿瘤细胞的分化成反比。我们的前期研究结果显示，抑制MCMs的表达可使快速增值的上皮细胞阻滞在G0和G1期，并可诱导RB失活的上皮细胞发生DNA双链断裂而凋亡，而对正常上皮细胞的活性几乎没有影响。目前国际上对MCMs在肿瘤生物治疗中的作用尚未有报道。鉴于此，我们提出MCMs可能是肿瘤生物治疗的良好靶点。我们拟在前期研究工作基础上，利用合适的细胞系及实验动物，采用RNA 干扰等多种细胞分子生物学技术，探讨MCMs做为肿瘤生物治疗靶标的合理性。通过此项研究，可对MCMs在肿瘤发生发展中的分子生物学机制做出诠释，并为MCMs做为肿瘤生物治疗新靶标的临床应用奠定基础，为肿瘤靶向生物治疗开辟新的途径。

细胞DNA复制过程中的关键启动因子-微小染色质维持蛋白（Mini-chromosome Maintenance Proteins, MCMs）在多种肿瘤组织中异常高表达，其表达水平与肿瘤细胞的分化成反比。我们的前期研究结果显示，抑制MCMs的表达可使快速增值的上皮细胞阻滞在G0和G1期，并可诱导RB失活的上皮细胞发生DNA双链断裂而凋亡，而对正常上皮细胞的活性几乎没有影响。目前国际上对MCMs在肿瘤生物治疗中的作用尚未有报道。鉴于此，我们提出MCMs可能是肿瘤生物治疗的良好靶点。在本项目的实施过程中，我们利用肝癌细胞系Hep3B、RB阳性及阴性细胞系U2OS 及SaOS2,采用RNA 干扰等多种细胞分子生物学技术，探讨MCMs做为肿瘤生物治疗靶标的合理性。通过本项目的研究，我们发现，他丁类药物可有效降低MCM7的表达进而抑制MCMs/RB复合物的功能，对RB基因功能失活的肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，我们进而对其机制进行了较为深入的探讨，发现他丁类药物可引起RB失活肿瘤细胞发生凋亡，凋亡的机制是因为他丁类药物可导致RB 阴性肿瘤细胞发生DNA 双链断裂。通过此项研究，我们阐明了MCMs可做为肿瘤（特别是RB阴性或失活的肿瘤）生物治疗的新靶标，并为其临床应用奠定基础，为肿瘤靶向分子治疗开辟了新的途径。