瘦素、IGF-I与巨大儿关系的表观遗传流行病学研究

巨大儿的发生率在逐年升高，不仅增加了母婴产科损伤的机率，而且增加了巨大儿将来患多种成年疾病如肥胖、糖尿病、高血压等的风险，其公共卫生学意义逐渐增大，应予以高度关注。瘦素（leptin）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是巨大儿发生过程中起重要作用的两个基因，但在巨大儿发生中其表达的上调是否涉及表观遗传的作用尚未见报道。本研究拟应用表观遗传流行病学研究方法，采用病例对照研究设计方案，通过对巨大儿和正常体重儿胎盘表达的瘦素和IGF-1两个基因的甲基化位点和甲基化程度的对比分析，探讨两个基因表观遗传变异的分布特征，分析表观遗传改变与脐血浓度的关系，并确定表观遗传变异与巨大儿发生的联系强度及与环境因素的交互作用。为阐明巨大儿的发生机制提供线索，为预防和干预巨大儿发生提供科学依据。

巨大儿（macrosomia）是指出生体重≥4000g的新生儿。目前国内外巨大儿的发生率均呈显著上升趋势，快速增长的巨大儿发生率，不仅增加了母婴产科损伤的机会，而且还会增加多种儿童肿瘤及一些成年性疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等的风险。因此，开展巨大儿发生的危险因素研究，对预防和控制儿童和成年疾病的发生具有重要的公共卫生学意义。本项目采用表观遗传流行病学方法，对巨大儿和正常体重儿的胎盘和脐带血的瘦素（LEP）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肥胖相关基因（TFO）等基因的表达和甲基化状态进行了分析比较，以探索这些基因与巨大儿发生的关联性。主要结果表明：（1）巨大儿的发生与胎盘LEP基因的表达量未显示有意义的关联。但胎盘LEP的甲基化可以受到产次和孕龄的影响，即在孕39周和初产妇，巨大儿组的个别位点甲基化率高于对照组；（2）胎盘LEP基因的表达量与脐血浓度没有有意义的相关，但巨大儿组脐血LEP浓度明显高于正常出生体重儿组（14.98ng/ml Vs.9.74ng/ml，p=0.001）；（3）脐血LEP甲基化率在巨大儿组低于正常出生体重儿组（24.4% Vs.27.1%，p<0.001），而且甲基化率越低，发生巨大儿的危险性越大（OR=2.26，95%CI：1.12~4.56)。多重Logistic回归分析显示，孕前 BMI和甲基化率可协同增加巨大儿发生的危险性；（4）胎盘IGF-1表达、脐血浓度、胎盘和脐血的甲基化总体水平与巨大儿发生均未显示有意义的关联，但胎盘IGF-1mRNA表达量与出生体重呈双向性关联，其拐点不在巨大儿划分标准的4000g，而是在4260g。（5）出生队列研究发现，巨大儿发生超重和肥胖的比率在出生后18个月和6个月前明显高于正常体重儿，提示2岁前可能是控制儿童肥胖的关键时期。（6）此外，本项目增加了FTO与出生体重的关系研究，研究发现胎盘FTO表达量增加可增加新生儿出生体重，胎盘FTO表达量和孕期体重增加共同影响出生体重。 总之，脐血LEP甲基化率越低、孕前BMI越高可增加巨大儿发生的危险性，胎盘LEP的甲基化可以受到孕次或特定孕龄的影响。IGF-1的胎盘表达与出生体重呈现双向性关联，提示了新的分界拐点，为进一步研究提供了新的思路。另外，FTO基因的胎盘表达量与出生体重存在有意义的正相关。该项研究提供了巨大儿发生的部分表观遗传变异证据。