NAAA-PEA-PPARα信号通路调控神经病理性疼痛中枢敏化的免疫炎症机制研究

Neuropathic pain is a chronic and pathological pain that is lacking effective treatment. Our recent studies have suggested that pharmacological inhibition of N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) activity exerts profound analgesic effects on spared nerve injury mouse models. This anti-allodynia effect was also confirmed in a mouse model lacking NAAA gene. We also found that NAAA was also over-expressed in spinal cord after spared nerve induced neuropathic pain. Based on these results, we hypothesis that NAAA is involving in the neuropathic developing. In this project, by using behavioral and molecular biological approaches, we will investigate the role of NAAA in neuropathic pain which includes: (1) The mRNA and protein expression and distribution of NAAA in spinal cord of spared nerve injury mouse; (2) The effect of NAAA inhibitors in regulation of spinal microglial activation. This project will provide theory basis for novel drug discovery and neuropathic pain treatment.

神经病理性疼痛是临床上常见的慢性痛，目前仍缺乏有效的治疗药物。申请者在前期工作中发现NAAA抑制剂通过调控内源性小分子脂质PEA的含量，激活PPARα受体产生显著的抗神经病理性疼痛的作用，该作用在NAAA基因敲除小鼠中得到进一步验证。同时，我们在小鼠脊髓组织中发现NAAA主要表达在活化的小胶质细胞中，且在SNI模型组中表达显著增高。因此，我们认为NAAA在神经病理性疼痛发生发展中对中枢免疫炎症的调控具有十分重要的作用。本课题我们将研究的科学问题是：NAAA调控小胶质细胞活化的中枢免疫炎症机制对神经病理性疼痛发生发展的作用。项目将研究以下内容：（1）神经病理性疼痛发生发展中脊髓NAAA在基因水平、蛋白水平表达的时空分布特征与小胶质细胞活化的关系；（2）脊髓NAAA-PEA-PPARα通路调控中枢敏化的免疫炎症机制。研究成果将为新型抗神经病理性疼痛药物的开发及应用提供理论依据。

神经病理性疼痛是临床上常见的慢性痛，目前仍缺乏有效的治疗药物，新型靶点的发现对抗神经病理性疼痛的药物研发具有重要意义。通过小胶质细胞活化模型和SNI动物模型，本研究证明了NAAA-PEA-PPARα通路在维持小胶质细胞内环境稳态中的作用，解析了抑制NAAA活性对SNI导致的神经病理性疼痛的调控，以及抑制小胶质细胞活化的机制。 本研究还系统建立了NAAA抑制剂筛选模型，从天然产物中筛选获得新型的NAAA抑制剂，其中苍术素抑制NAAA活性达到2.81uM,细胞水平发现显著抑制小胶质细胞活化。该抑制剂的发现丰富了NAAA抑制剂的类型，为新型NAAA抑制剂及镇痛药物的开发提供了新的思路。