脑肠肽ghrelin与帕金森病早期发生发展的关系研究

脑肠肽ghrelin主要由胃底粘膜细胞合成、分泌并受延髓迷走神经背侧运动核（DMV）的神经支配，散发性帕金森病（PD）中嗅球和DMV是先于黑质病变最先受累的核团。我们前期研究发现部分PD病人血浆中ghrelin水平降低，因此研究血浆ghrelin与PD早期发生发展的关系是早期诊断和干预PD的关键问题之一。本项目拟观察不同临床分期的PD病人血浆ghrelin含量的变化，并在携带人突变型alpha-突触核蛋白（A53T）转基因小鼠上，观察不同年龄段血浆ghrelin含量和胃底粘膜细胞ghrelin合成的改变。同时观察DMV神经元的改变，包括胆碱能神经元数量和alpha-突触核蛋白聚集神经元类型和数量。本研究证实了在PD早期，是由于DMV神经元的功能损伤导致血浆中ghrelin水平的降低，从而为血浆ghrelin水平可能作为PD早期诊断和干预的指标之一提供可靠的实验依据。

帕金森病（PD）已不再是仅仅损伤黑质的神经退行性疾病，而是累及中枢和外周的全身性疾病，在出现运动症状前，往往会伴有一些非运动症状，以胃肠道功能障碍发生率最高。Ghrelin是一种建立中枢和胃肠道之间联系的脑肠肽，前期研究发现其对多巴胺能神经元中有保护作用。然而在PD疾病状态下血浆中ghrelin的水平是否变化及机制并不清楚。本项目观察到PD病人血浆total ghrelin与active ghrelin 水平与对照组相比均降低，且active ghrelin降低得更明显。PD病人血浆ghrelin 的餐前分泌和餐后抑制现象出现异常。在携带A53T突变型alpha-突触核蛋白PD转基因小鼠和鱼藤酮制备的PD小鼠模型中，发现血浆ghrelin水平明显低于同龄的对照组小鼠，机制与迷走神经背核（DMV）区胆碱能神经元的丢失有关，DMV神经元的损伤远远早于黑质多巴胺能神经元的损伤。且进一步在化学损毁法损毁DMV的正常小鼠血浆中观察到ghrelin水平降低。本项目还在前期证实ghrelin具有神经保护作用的工作基础上，进一步深入推进了机制研究：证实ghrelin通过激活受体GHS-R1a及下游的PLC/PKC信号转导通路，抑制Kv7/KCNQ/M通道，增强了黑质多巴胺能神经元的兴奋性。大鼠侧脑室注射ghrelin明显增加纹状体区多巴胺释放量及代谢率，并可以有效缓解氟哌啶醇诱发的大鼠僵直症状。与ghrelin来源于同一细胞分泌的神经肽nesfatin-1具有神经保护作用，但其通过突触后的直接作用来降低多巴胺能神经元的兴奋性，与ghrelin相反。与ghrelin来源于同一个前体的神经肽obestatin的神经保护作用归因于其促进细胞增殖而非抗凋亡。.本研究探讨了血浆ghrelin水平可能作为PD中反映DMV病变的一个血浆标记物，在PD的运动症状出现前，间接反映脑内核团的早期病变，并且可以作为PD的早期诊断、早期干预和运动外症状的治疗指标之一，具有重要的临床应用价值。证实生物活性肽ghrelin能够增强黑质多巴胺能神经元兴奋性，其神经保护作用在PD的治疗和预防方面具有广阔的开发前景和应用价值。